Studie van Cabozantinib Plus TAS102 in mCRC als Salvage Therapy

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd colorectaal adenocarcinoom hebben
• Moet lokaal gevorderde, terugkerende of gemetastaseerde ziekte hebben die niet vatbaar is voor curatieve intentiechirurgie of bestraling.
• Moet een fluoropyrimidine, irinotecan, oxaliplatine en cetuximab of panitumumab hebben gevorderd of niet verdragen (alleen voor wildtype RAS). Voorafgaande blootstelling aan bevacizumab of ramucirumab is toegestaan. Patiënten die alle andere standaardzorgopties hebben uitgeput, komen ook in aanmerking.
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Prestatiestatus: ECOG-prestatiestatus ≤2 (Bijlage A).
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. leukocyten ≥ 3.000/mcl
  2. absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  3. bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  4. totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  5. ASAT(SGOT)/ALAT(SPGT) ≤ 3 X institutionele bovengrens van normaal of ≤ 5 X als levermetastasen aanwezig zijn
  6. creatinine <1,5 ULN
  7. hemoglobine ≥ 8 g/dL
  8. Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test < 1,3 x ULN

• De effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

  1. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan de volgende criteria voldoet: Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. heeft op enig moment in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden menstruatie gehad).

• Mogelijkheid om tabletten door te slikken
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie hebben ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia moeten zijn verdwenen tot graad 1 of baseline
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na radiotherapie of ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling na majeure operatie (bijv. verwijdering of biopsie van hersenmetastasen). Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geschikte proefpersonen moeten neurologisch asymptomatisch zijn en geen behandeling met corticosteroïden ondergaan op het moment van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als TAS-102, cabozantinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  1. aanhoudende of actieve infectie
  2. Cardiovasculaire aandoeningen: congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, instabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen; ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling; Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenis, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis. Proefpersonen met een diagnose van incidentele, subsegmentele PE of DVT binnen 6 maanden zijn toegestaan ​​indien stabiel, asymptomatisch en behandeld met een stabiele dosis toegestane antistolling (zie uitsluitingscriterium #3.2.8) gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling .
  3. Gastro-intestinale (GI) aandoeningen, waaronder aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming: de patiënt heeft aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal is binnengedrongen, actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of blindedarmontsteking, acute pancreatitis, acute verstopping van de ductus pancreaticus of de ductus choledochus, of obstructie van de maaguitgang. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  4. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
  5. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
  6. Laesies die grote bloedvaten binnendringen. Personen met laesies die het intrahepatische vaatstelsel binnendringen, inclusief poortader, leverader en leverslagader, komen in aanmerking.
  7. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan:
  1. Actieve infectie die systemische behandeling vereist (op basis van beoordeling door de onderzoeker). Acute of chronische hepatitis B- of C-infectie, bekende ziekte die verband houdt met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids), of een bekende positieve test voor tuberculose-infectie waarbij er klinisch of radiografisch bewijs is van een actieve mycobacteriële infectie.
  2. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax.
  3. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
  4. Malabsorptiesyndroom
  5. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
  6. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
  7. Vereiste voor hemodialyse of peritoneale dialyse
  8. Geschiedenis van solide orgaan- of allogene stamceltransplantatie

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmer betrixaban of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  1. Profylactisch gebruik van laaggedoseerde aspirine voor cardiobescherming (volgens lokaal geldende richtlijnen) en laaggedoseerde laagmoleculaire heparines (LMWH).
  2. Therapeutische doses LMWH of antistolling met directe factor Xa-remmers rivaroxaban, edoxaban of apixaban bij proefpersonen zonder bekende hersenmetastasen die een stabiele dosis van het anticoagulans gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistollingsregime of de tumor.
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,5 x de laboratorium-ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Bovendien zijn proefpersonen met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsades de pointes (bijv. lang-QT-syndroom) ook uitgesloten. Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

Gecorrigeerde QT (QTc) = QT / ∛RR QT: duur van het QT-interval RR: duur van het RR-interval

• Geschiedenis van een andere primaire vorm van kanker in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, prostaatkanker in een vroeg stadium of curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ.
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven zoals beoordeeld door de Onderzoeker
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een levend vaccin gekregen.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (graad ≥ 3) voor TAS-102 of cabozantinib en/of een van hun hulpstoffen.
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening (bijv. bekende deficiëntie van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase), therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of is niet in het belang van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Zwangere of zogende vrouwtjes.
• Eerder vastgestelde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen of voorgeschiedenis van ernstige infusiegerelateerde reacties op monoklonale antilichamen. Personen met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie zijn eveneens uitgesloten.