A Cabozantinib Plus TAS102 vizsgálata mCRC-ben mentőterápiaként

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt colorectalis adenocarcinomával kell rendelkezniük
• Lokálisan előrehaladott, visszatérő vagy áttétes betegségben kell szenvednie, amely nem alkalmas gyógyító szándékú műtétre vagy besugárzásra.
• Előrehaladottnak kell lennie, vagy nem tolerálta a fluor-pirimidint, irinotekánt, oxaliplatint és cetuximabot vagy panitumumabot (csak a vad típusú RAS esetében). A bevacizumab vagy ramucirumab előzetes expozíciója megengedett. Azok a betegek is jogosultak, akik kimerítették az összes többi standard ellátási lehetőséget.
• Életkor ≥ 18 év
• Teljesítmény állapota: ECOG teljesítmény állapota ≤2 (A függelék).
• 3 hónapnál hosszabb várható élettartam

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

  1. leukociták ≥ 3000/mcL
  2. abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  3. vérlemezkék ≥ 100 000/mcl
  4. összbilirubin a normál intézményi határokon belül
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ a normál intézményi felső határának 3-szorosa vagy ≤ 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen
  6. kreatinin < 1,5 ULN
  7. hemoglobin ≥ 8 g/dl
  8. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) teszt < 1,3 x ULN

• A kabozantinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása a javasolt terápiás dózis mellett nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 4 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  1. Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak: Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

• A tabletták lenyelésének képessége
• Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépés előtt 2 héten belül kemoterápiában részesülnek
• Az alopecia kivételével minden korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásnak 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre kell megszűnnie
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz inhibitor (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészetet is), és stabil a sugárkezelést követően legalább 4 hétig a vizsgálati kezelés első adagja előtt, vagy legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt a súlyos betegség után. műtét (pl. agyi metasztázis eltávolítása vagy biopsziája). A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk a nagyobb vagy kisebb műtétekből. Az alkalmas alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid-kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés első adagjának beadásakor.
• A TAS-102-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, a kabozantinibnek vagy a vizsgálatban használt egyéb szereknek tulajdonított allergiás reakciók.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  1. folyamatban lévő vagy aktív fertőzés
  2. Szív- és érrendszeri betegségek: Pangásos szívelégtelenség, New York Heart Association 3. vagy 4. osztály, instabil angina pectoris, súlyos szívritmuszavarok; kontrollálatlan hipertónia, mint tartós vérnyomás (BP) > 140 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére; Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül. Azok az alanyok, akiknél 6 hónapon belül véletlenszerű, szubszegmentális PE vagy MVT diagnosztizáltak, engedélyezettek, ha stabilak, tünetmentesek, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú engedélyezett véralvadásgátlóval kezelték őket (lásd a #3.2.8 kizárási kritériumot). .
  3. Emésztőrendszeri (GI) rendellenességek, beleértve azokat, amelyek a perforáció vagy sipolyképződés magas kockázatával járnak: Az alanynak bizonyítékai vannak a gyomor-bél traktusba behatoló daganatra, aktív peptikus fekélybetegségre, gyulladásos bélbetegségre (pl. Crohn-betegség), divertikulitisre, epehólyag-gyulladásra, tüneti cholangitisre. vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródása, vagy a gyomor kivezetésének elzáródása. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominális tályog a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül. Megjegyzés: A vizsgálati kezelés első adagja előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.
  4. Klinikailag jelentős haematuria, hematemesis vagy több mint 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérű vérzés, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül.
  5. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
  6. Bármely nagyobb véredényt behatoló elváltozások. Azok az alanyok, akiknek elváltozásai behatolnak az intrahepatikus érrendszerbe, ideértve a portális vénát, a májvénát és a májartériát, alkalmasak.
  7. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt:
  1. Aktív fertőzés szisztémás kezelést igényel (a vizsgáló értékelése alapján). Akut vagy krónikus hepatitis B vagy C fertőzés, ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) vagy szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) okozta betegség, vagy tuberkulózis fertőzés ismert pozitív tesztje, ha klinikai vagy radiográfiai bizonyíték van aktív mikobakteriális fertőzésre.
  2. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a mellkasi CT-vizsgálaton.
  3. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés
  4. Malabszorpciós szindróma
  5. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis
  6. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
  7. Hemodialízis vagy peritoneális dialízis szükségessége
  8. Szilárd szerv vagy allogén őssejt-transzplantáció története

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (például warfarin), direkt trombin inhibitorok (például dabigatran), direkt Xa faktor inhibitor betrixaban vagy thrombocyta-inhibitorok (például klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
  2. Terápiás dózisú LMWH vagy véralvadásgátló direkt Xa faktor inhibitorokkal, rivaroxabannal, edoxabannal vagy apixabannal olyan alanyoknál, akiknél nem fordult elő ismert agyi áttét, és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót szedtek anélkül, hogy klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. véralvadásgátló kezelés vagy a daganat.
• Az alany protrombin idő (PT)/INR vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) tesztje ≥ 1,5-szerese a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 7 napon belül.
• Jelentős műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek az első adag előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk a nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem jogosultak.
• Előzetes kabozantinib kezelés
• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 14 napon belül. Ezen túlmenően, azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében további torsades de pointes kockázati tényezők (például hosszú QT-szindróma) szerepelnek, szintén kizárásra kerültek. Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

Korrigált QT (QTc) = QT / ∛RR QT: QT intervallum időtartama RR: RR intervallum időtartama

• Más primer rák előfordulása az elmúlt 3 évben, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a korai stádiumú prosztatarákot vagy a gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrákot.
• Képtelenség betartani a vizsgáló által megítélt vizsgálati és nyomon követési eljárásokat
• Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknél a korábbi sugárkezelésből adódóan klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 30 napon belül.
• Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a TAS-102-vel vagy a kabozantinibbel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Bármilyen olyan állapotra (pl. a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzim ismert hiánya), terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utaló kórelőzmény vagy jelenlegi bizonyíték van, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint nem a résztvevő érdekeit szolgálja a részvétel.
• Terhes vagy szoptató nőstények.
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben, vagy a kórtörténetben szereplő súlyos, infúzióval kapcsolatos reakciók monoklonális antitestekkel szemben. A ritka, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz hiányban vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek szintén kizártak.