Studie Cabozantinibu Plus TAS102 u mCRC jako záchranné terapie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený kolorektální adenokarcinom
• Musí mít lokálně pokročilé, recidivující nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní operaci nebo ozařování.
• U fluoropyrimidinu, irinotekanu, oxaliplatiny a cetuximabu nebo panitumumabu (pouze u divokého typu RAS) muselo dojít k progresi nebo netolerování. Předchozí expozice bevacizumabu nebo ramucirumabu je povolena. Způsobilí jsou také pacienti, kteří vyčerpali všechny ostatní možnosti standardní péče.
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti: Stav výkonnosti ECOG ≤2 (Příloha A).
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. leukocyty ≥ 3 000/mcL
  2. absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  3. krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  4. celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu nebo ≤ 5 x, pokud jsou přítomny metastázy v játrech
  6. kreatinin <1,5 ULN
  7. hemoglobin ≥ 8 g/dl
  8. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 x ULN

• Účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  1. Žena ve fertilním věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria: neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

• Schopnost polykat tablety
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během 2 týdnů před vstupem do studie
• Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě jiné než alopecie se musí upravit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby po radioterapii nebo alespoň 4 týdny před první dávkou studijní léčby po velké chirurgický zákrok (např. odstranění nebo biopsie mozkových metastáz). Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako TAS-102, cabozantinib nebo jiná činidla použitá ve studii.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  1. probíhající nebo aktivní infekce
  2. Kardiovaskulární poruchy: městnavé srdeční selhání 3. nebo 4. třídy New York Heart Association, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie; nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě; Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou. Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální PE nebo DVT do 6 měsíců jsou povoleny, pokud jsou stabilní, asymptomatičtí a jsou léčeni stabilní dávkou povolené antikoagulace (viz vylučovací kritérium č. 3.2.8) alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby .
  3. Gastrointestinální (GI) poruchy včetně těch, které jsou spojeny s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle: Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby.
  4. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiná anamnéza významného krvácení (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby.
  5. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
  6. Léze napadající jakékoli velké krevní cévy. Subjekty s lézemi pronikajícími do intrahepatální vaskulatury, včetně portální žíly, jaterní žíly a jaterní tepny, jsou způsobilé.
  7. Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii:
  1. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (na základě hodnocení zkoušejícího). Akutní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo C, známý virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS) nebo známý pozitivní test na tuberkulózní infekci, pokud existuje klinický nebo rentgenový důkaz aktivní mykobakteriální infekce.
  2. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
  3. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
  4. Malabsorpční syndrom
  5. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
  6. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
  7. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu
  8. Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk

• Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  2. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,5 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky do 10 dnů před první dávkou. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Korigovaný QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. Dále jsou vyloučeni jedinci s anamnézou dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. syndrom dlouhého QT intervalu). Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

Korigovaný QT (QTc) = QT / ∛RR QT: trvání intervalu QT RR: trvání intervalu RR

• Anamnéza jiného primárního karcinomu během posledních 3 let s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, časného stadia karcinomu prostaty nebo kurativního karcinomu děložního čípku in situ.
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy podle posouzení zkoušejícího
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Má závažnou hypersenzitivitu (stupeň ≥ 3) na TAS-102 nebo cabozantinib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu (např. známý nedostatek enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy), terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo je podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není účast v nejlepším zájmu účastníka.
• Březí nebo kojící samice.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků nebo anamnéza závažných reakcí souvisejících s infuzí na monoklonální protilátky. Vyloučeni jsou také jedinci se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy.