Изучение кабозантиниба плюс TAS102 при мКРР в качестве терапии спасения

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную колоректальную аденокарциному.
• Должна быть местно-распространенная, рецидивирующая или метастатическая болезнь, не поддающаяся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
• Должен прогрессировать или не переноситься фторпиримидином, иринотеканом, оксалиплатином и цетуксимабом или панитумумабом (только для RAS дикого типа). Разрешается предварительное применение бевацизумаба или рамуцирумаба. Пациенты, которые исчерпали все другие стандартные варианты лечения, также имеют право на участие.
• Возраст ≥ 18 лет
• Статус производительности: статус производительности ECOG ≤2 (Приложение A).
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. лейкоциты ≥ 3000/мкл
  2. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  3. тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  4. общий билирубин в пределах нормы
  5. АСТ(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X установленный верхний предел нормы или ≤ 5 X, если присутствуют метастазы в печени
  6. креатинин <1,5 ВГН
  7. гемоглобин ≥ 8 г/дл
  8. Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) ≤ 1 мг/мг
  9. (ПВ)/МНО или анализ частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) < 1,3 x ВГН

• Влияние кабозантиниба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  1. Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая отвечает следующим критериям: не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

• Способность глотать таблетки
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Пациенты, прошедшие курс химиотерапии в течение 2 недель до включения в исследование
• Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме алопеции, должны были разрешиться до 1 степени или до исходного уровня.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Известные метастазы в головной мозг или краниальное эпидуральное заболевание, если они не получали адекватного лечения с помощью лучевой терапии и/или хирургического вмешательства (включая радиохирургию) и были стабильными в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы исследуемого препарата после лучевой терапии или по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого лечения после серьезной хирургическое вмешательство (например, удаление или биопсия метастазов в головной мозг). Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами во время первой дозы исследуемого лечения.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу TAS-102, кабозантинибу или другим агентам, использованным в исследовании.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  1. продолжающаяся или активная инфекция
  2. Сердечно-сосудистые расстройства: застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии; неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение; Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы. Субъекты с диагнозом случайной, субсегментарной ТЭЛА или ТГВ в течение 6 месяцев допускаются, если они стабильны, бессимптомны и получают стабильную дозу разрешенных антикоагулянтов (см. критерий исключения № 3.2.8) в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата. .
  3. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе связанные с высоким риском перфорации или образования свищей: у субъекта имеются признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит. или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или обструкция выхода из желудка. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до первой дозы исследуемого препарата.
  4. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  5. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
  6. Поражения, проникающие в любые крупные кровеносные сосуды. Субъекты с поражением внутрипеченочной сосудистой сети, включая воротную вену, печеночную вену и печеночную артерию, имеют право на участие.
  7. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании:
  1. Активная инфекция, требующая системного лечения (по оценке исследователя). Острая или хроническая инфекция гепатита В или С, известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или известный положительный тест на туберкулезную инфекцию при наличии клинических или рентгенологических признаков активной микобактериальной инфекции.
  2. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки.
  3. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
  4. Синдром мальабсорбции
  5. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
  6. Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
  7. Необходимость гемодиализа или перитонеального диализа
  8. История трансплантации твердых органов или аллогенных стволовых клеток

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумаринового ряда (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямым ингибитором фактора Ха бетриксабаном или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (согласно применимым местным рекомендациям) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  2. Терапевтические дозы НМГ или антикоагулянты с прямыми ингибиторами фактора Ха ривароксабаном, эдоксабаном или апиксабаном у субъектов без известных метастазов в головной мозг, которые получают стабильную дозу антикоагулянта в течение по крайней мере 1 недели до первой дозы исследуемого лечения без клинически значимых геморрагических осложнений от режим антикоагуляции или опухоль.
• У субъекта тест протромбинового времени (ПВ)/МНО или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) ≥ 1,5 x лабораторной ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые операции в течение 10 дней до первой дозы. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, также исключаются субъекты с наличием в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, синдром удлиненного интервала QT). Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

Скорректированный QT (QTc) = QT / ∛RR QT: продолжительность интервала QT RR: продолжительность интервала RR

• История другого первичного рака в течение последних 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи, рака предстательной железы на ранней стадии или карциномы шейки матки, леченной in situ.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения по мнению исследователя
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (степень ≥ 3) к TAS-102 или кабозантинибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Имеет историю или текущие признаки любого состояния (например, известного дефицита фермента дигидропиримидиндегидрогеназы), терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или участие, по мнению лечащего исследователя, не отвечает интересам участника.
• Беременные или кормящие самки.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм или тяжелые инфузионные реакции на моноклональные антитела в анамнезе. Субъекты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией также исключаются.