卡博替尼加 TAS102 在 mCRC 中作为挽救疗法的研究

纳入标准：

• 患者必须经组织学或细胞学证实为结直肠腺癌
• 必须患有局部晚期、复发或转移性疾病，不适合治愈性手术或放疗。
• 必须已经进展或无法耐受氟嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和西妥昔单抗或帕尼单抗（仅适用于 RAS 野生型）。 允许之前接触过贝伐珠单抗或雷莫芦单抗。 用尽所有其他标准护理选项的患者也符合条件。
• 年龄 ≥ 18 岁
• 体能状态：ECOG体能状态≤2（附录A）。
• 预期寿命大于3个月

• 足够的器官和骨髓功能定义如下：

  1. 白细胞 ≥ 3,000/mcL
  2. 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/mcL
  3. 血小板≥100,000/mcl
  4. 正常机构范围内的总胆红素
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X 机构正常上限或 ≤ 5 X（如果存在肝转移）
  6. 肌酐 <1.5ULN
  7. 血红蛋白 ≥ 8 g/dL
  8. 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 < 1.3 x ULN

• 卡博替尼在推荐治疗剂量下对发育中人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前、研究参与期间和治疗完成后 4 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

  1. 具有生育潜力的女性是指符合以下标准的任何女性（无论性取向如何，是否接受过输卵管结扎或选择保持独身）： 未接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术；至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在之前的连续 12 个月中的任何时间都有月经）。

• 吞服药片的能力
• 理解能力并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在进入研究前 2 周内接受过化疗的患者
• 除脱发外，归因于既往抗癌治疗的所有毒性都必须降至 1 级或基线
• 患者可能未接受任何其他研究药物。
• 在研究治疗首次给药前 2 周内收到任何类型的小分子激酶抑制剂（包括研究性激酶抑制剂）。
• 已知的脑转移或颅脑硬膜外疾病，除非经过充分的放疗和/或手术（包括放射外科手术）治疗，并且在放疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周，或在主要治疗后首次研究治疗之前稳定至少 4 周手术（例如，脑转移瘤的切除或活检）。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 符合条件的受试者必须没有神经系统症状，并且在研究治疗的第一剂给药时没有接受皮质类固醇治疗。
• 归因于与 TAS-102、卡博替尼或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。

• 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下情况：

  1. 持续或活动性感染
  2. 心血管疾病：纽约心脏协会 3 级或 4 级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常；未控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mm Hg 收缩压或 > 90 mm Hg 舒张压，尽管进行了最佳的抗高血压治疗；首次给药前 6 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗塞（MI）或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。 如果稳定、无症状且在首次研究治疗前接受稳定剂量的允许抗凝治疗（参见排除标准 #3.2.8）至少 1 周，则允许在 6 个月内诊断为偶发性、亚段 PE 或 DVT 的受试者.
  3. 胃肠道 (GI) 疾病，包括那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：受试者有肿瘤侵犯胃肠道、活动性消化性溃疡病、炎症性肠病（例如克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎的证据阑尾炎、急性胰腺炎、胰管或胆总管急性梗阻，或胃出口梗阻。 研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现腹瘘、胃肠道穿孔、肠梗阻或腹腔内脓肿。 注意：在首次给予研究治疗之前，必须确认腹内脓肿完全愈合。
  4. 研究治疗药物首次给药前 12 周内有临床意义的血尿、呕血或咯血 > 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血，或其他显着出血史（例如肺出血）。
  5. 空洞性肺部病变或已知的气管内或支气管内疾病表现。
  6. 病变侵犯任何主要血管。 病变侵犯肝内血管系统（包括门静脉、肝静脉和肝动脉）的受试者符合条件。
  7. 会妨碍安全参与研究的其他具有临床意义的疾病：
  1. 需要全身治疗的活动性感染（基于研究者评估）。 急性或慢性乙型或丙型肝炎感染、已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 相关疾病，或已知的结核感染检测呈阳性且有活动性分枝杆菌感染的临床或影像学证据。
  2. 特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物性肺炎、特发性肺炎病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
  3. 严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
  4. 吸收不良综合征
  5. 无代偿性/症状性甲状腺功能减退症
  6. 中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）
  7. 血液透析或腹膜透析的要求
  8. 实体器官或同种异体干细胞移植史

• 与香豆素类药物（例如华法林）、直接凝血酶抑制剂（例如达比加群）、直接因子 Xa 抑制剂贝曲西班或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）同时进行抗凝治疗。 允许使用的抗凝剂如下：

  1. 预防性使用低剂量阿司匹林保护心脏（根据当地适用指南）和低剂量低分子量肝素 (LMWH)。
  2. 治疗剂量的 LMWH 或直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、依度沙班或阿哌沙班抗凝剂用于没有已知脑转移的受试者，这些受试者在接受首次研究治疗之前接受稳定剂量的抗凝剂治疗至少 1 周，并且没有临床显着的出血性并发症抗凝方案或肿瘤。
• 受试者在研究治疗药物首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/INR 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试结果≥ 1.5 x 实验室 ULN。
• 研究治疗药物首次给药前 2 周内进行过大手术（例如，腹腔镜肾切除术、胃肠道手术、脑转移瘤切除或活检）。 第一次给药前 10 天内进行过小手术。 在研究治疗的第一剂之前，受试者的大手术或小手术的伤口必须完全愈合。 具有先前手术的临床相关持续并发症的受试者不符合资格。
• 既往使用卡博替尼治疗
• 在研究治疗药物首次给药前 14 天内，通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算的校正 QT 间期 > 500 毫秒/心电图 (ECG)。 此外，还排除了具有尖端扭转型室性心动过速（例如，长 QT 综合征）其他危险因素病史的受试者。 注意：如果单个 ECG 显示绝对值 > 500 ms 的 QTcF，则必须在初始 ECG 后 30 分钟内以大约 3 分钟的间隔执行两次额外的 ECG，并且将使用这三个连续 QTcF 结果的平均值以确定资格。

校正后的 QT (QTc) = QT / ∛RR QT：QT 间期的持续时间 RR：RR 间期的持续时间

• 除非黑色素瘤皮肤癌、早期前列腺癌或经治愈的原位宫颈癌外，过去 3 年内有另一种原发性癌症病史。
• 无法遵守研究者判断的研究和后续程序
• 2 周内接受过骨转移的放射治疗，研究治疗首次给药前 4 周内接受过任何其他放射治疗。 在研究治疗首次给药前 6 周内用放射性核素进行全身治疗。 因既往放射治疗而出现临床相关持续并发症的受试者不符合条件。
• 在第一剂研究干预前的 30 天内接种过活疫苗。
• 对 TAS-102 或卡博替尼和/或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥ 3 级）。
• 有任何病症（例如，已知的二氢嘧啶脱氢酶缺乏症）、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者是根据治疗研究者的意见，不符合参与者的最佳利益。
• 怀孕或哺乳期的女性。
• 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应或对单克隆抗体有严重输注相关反应史。 具有半乳糖不耐受、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传问题的受试者也被排除在外。