구제 요법으로서 mCRC에서 Cabozantinib Plus TAS102에 대한 연구

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 결장직장 선암종이 있어야 합니다.
• 치료 목적의 수술이나 방사선 치료가 불가능한 국소 진행성, 재발성 또는 전이성 질환이 있어야 합니다.
• 플루오로피리미딘, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 세툭시맙 또는 파니투무맙(RAS 야생형에만 해당)이 진행되었거나 내약성이 없어야 합니다. 베바시주맙 또는 라무시루맙에 대한 사전 노출은 허용됩니다. 다른 모든 표준 치료 옵션을 소진한 환자도 자격이 있습니다.
• 연령 ≥ 18세
• 수행 상태: ECOG 수행 상태 ≤2(부록 A).
• 3개월 이상의 기대 수명

• 아래에 정의된 적절한 기관 및 골수 기능:

  1. 백혈구 ≥ 3,000/mcL
  2. 절대 호중구 수 ≥ 1,500/mcL
  3. 혈소판 ≥ 100,000/mcl
  4. 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X 기관 정상 상한 또는 ≤ 5 X 간 전이가 있는 경우
  6. 크레아티닌 <1.5 ULN
  7. 헤모글로빈 ≥ 8g/dL
  8. 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 테스트 < 1.3 x ULN

• 권장 치료 용량에서 발달 중인 인간 태아에 대한 카보잔티닙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안, 치료 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.

  1. 가임 여성은 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다(성적 취향, 난관 결찰을 받았거나 선택에 따라 금욕을 유지함). 또는 최소 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후 상태가 아니어야 합니다(즉, 지난 연속 12개월 동안 월경이 있었던 경우).

• 정제를 삼킬 수 있는 능력
• 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준:

• 연구 시작 전 2주 이내에 화학요법을 받은 환자
• 탈모증 이외의 이전 항암 요법에 기인한 모든 독성은 1등급 또는 기준선으로 해결되어야 합니다.
• 환자는 다른 조사 에이전트를 받지 못할 수 있습니다.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내에 모든 유형의 소분자 키나아제 억제제(연구용 키나아제 억제제 포함)의 수령.
• 방사선 요법 및/또는 수술(방사선 수술 포함)로 적절하게 치료되지 않고 방사선 요법 후 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 또는 주요 치료 후 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 최소 4주 동안 안정되지 않은 알려진 뇌 전이 또는 두개골 경막외 질환 수술(예: 뇌 전이의 제거 또는 생검). 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 적격 피험자는 신경학적으로 무증상이어야 하며 연구 치료의 첫 번째 투여 시점에 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다.
• 연구에 사용된 TAS-102, 카보잔티닙 또는 기타 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.

• 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병:

  1. 진행 중이거나 활성 감염
  2. 심혈관 장애: 울혈성 심부전 New York Heart Association Class 3 또는 4, 불안정 협심증, 심각한 심장 부정맥; 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 수축기 > 140mmHg 또는 확장기 > 90mmHg의 지속 혈압(BP)으로 정의되는 조절되지 않는 고혈압; 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증)이 최초 투여 전 6개월 이내에 발생했습니다. 6개월 이내에 우발적, 세분절성 PE 또는 DVT 진단을 받은 피험자는 안정적이고 무증상이며 첫 번째 연구 치료 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 허용된 항응고제(제외 기준 #3.2.8 참조)로 치료받은 경우 허용됩니다. .
  3. 천공 또는 누공 형성의 고위험과 관련된 것을 포함하는 위장관(GI) 장애: 피험자는 위장관을 침범하는 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증상성 담관염의 증거가 있습니다. 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐색 또는 위출구 폐색. 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강 내 농양. 참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.
  4. 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈, 또는 연구 치료의 첫 투여 전 12주 이내에 유의한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력.
  5. 공동화 폐 병변 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후.
  6. 주요 혈관을 침범하는 병변. 간문맥, 간정맥 및 간동맥을 포함하는 간내 혈관계를 침범하는 병변이 있는 피험자가 적합합니다.
  7. 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애:
  1. 전신 치료가 필요한 활동성 감염(조사자 평가 기준). 급성 또는 만성 B형 또는 C형 간염 감염, 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 관련 질병, 또는 활동성 미코박테리아 감염의 임상적 또는 방사선학적 증거가 있는 결핵 감염에 대한 알려진 양성 검사.
  2. 특발성 폐섬유증, 편성폐렴, 약물유발성폐렴, 특발성폐렴, 또는 흉부 CT 스캔 선별검사에서 활동성폐렴의 증거가 있는 병력.
  3. 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
  4. 흡수장애 증후군
  5. 비보상/증상성 갑상선기능저하증
  6. 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C)
  7. 혈액투석 또는 복막투석의 필요성
  8. 고형 장기 또는 동종 줄기세포 이식의 병력

• 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 인자 Xa 억제제 베트릭사반 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

  1. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용.
  2. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용하고 있는 알려진 뇌 전이가 없는 피험자에서 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반 또는 아픽사반을 사용한 항응고제 항응고 요법 또는 종양.
• 피험자는 연구 치료의 첫 투여 전 7일 이내에 프로트롬빈 시간(PT)/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사가 검사실 ULN의 1.5배 이상인 경우.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내의 주요 수술(예: 복강경 신장 절제술, 위장관 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 첫 투여 전 10일 이내의 경미한 수술. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 카보잔티닙으로 사전 치료
• Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 심전도(ECG)당 500ms. 또한 torsades de pointes에 대한 추가적인 위험 인자(예: 긴 QT 증후군)의 병력이 있는 피험자도 제외됩니다. 참고: 단일 ECG가 절대값 > 500ms의 QTcF를 표시하는 경우 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균이 사용됩니다. 자격을 결정하기 위해.

수정된 QT(QTc) = QT / ∛RR QT: QT 간격의 지속 시간 RR: RR 간격의 지속 시간

• 비흑색종 피부암, 초기 단계 전립선암 또는 근치적으로 치료된 자궁경부 상피내암종을 제외하고 지난 3년 이내에 또 다른 원발성 암의 병력.
• 연구자가 판단한 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음
• 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법, 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 연구 개입의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다.
• TAS-102 또는 카보잔티닙 및/또는 이들의 부형제에 중증 과민증(등급 ≥ 3)이 있습니다.
• 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 연구의 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해할 수 있는 모든 상태(예: 알려진 효소 디하이드로피리미딘 데하이드로게나제 결핍), 요법 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있거나 치료 조사자의 의견으로는 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않습니다.
• 임신 또는 수유중인 여성.
• 이전에 확인된 연구 치료제 제형의 성분에 대한 알레르기 또는 과민증 또는 단일클론 항체에 대한 심각한 주입 관련 반응의 병력. 갈락토스 불내성, Lapp 락타아제 결핍증 또는 포도당-갈락토스 흡수 장애의 드문 유전적 문제가 있는 피험자도 제외됩니다.