Studio di Cabozantinib Plus TAS102 in mCRC come terapia di salvataggio

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente
• Deve avere una malattia localmente avanzata, ricorrente o metastatica non suscettibile di intervento chirurgico o radioterapia.
• Deve aver progredito, o non tollerato, fluoropirimidina, irinotecan, oxaliplatino e cetuximab o panitumumab (solo per RAS wild-type). È consentita una precedente esposizione a bevacizumab o ramucirumab. Sono ammissibili anche i pazienti che hanno esaurito tutte le altre opzioni standard di cura.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status: Performance status ECOG ≤2 (Appendice A).
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

  1. leucociti ≥ 3.000/mcL
  2. conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  3. piastrine ≥ 100.000/mcl
  4. bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X limite superiore istituzionale della norma o ≤ 5 X se sono presenti metastasi epatiche
  6. creatinina <1,5 ULN
  7. emoglobina ≥ 8 g/dL
  8. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 x ULN

• Gli effetti di cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

  1. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri: non ha subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale; o non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

• Capacità di deglutire compresse
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Tutte le tossicità attribuite a precedenti terapie antitumorali diverse dall'alopecia devono essersi risolte al grado 1 o al basale
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Metastasi cerebrali note o malattia epidurale craniale a meno che non siano adeguatamente trattate con radioterapia e/o chirurgia (compresa la radiochirurgia) e stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo la radioterapia o almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio dopo grave intervento chirurgico (ad esempio, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali). - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a TAS-102, cabozantinib o altri agenti utilizzati nello studio.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  1. infezione in corso o attiva
  2. Disturbi cardiovascolari: insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, aritmie cardiache gravi; ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale; Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto del miocardio (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (ad esempio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose. I soggetti con diagnosi di EP incidentale, subsegmentale o TVP entro 6 mesi sono ammessi se stabili, asintomatici e trattati con una dose stabile di anticoagulanti consentiti (vedere il criterio di esclusione n. 3.2.8) per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio .
  3. Disturbi gastrointestinali (GI), compresi quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole: il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (ad es. morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Nota: la guarigione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio.
  4. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
  5. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
  6. Lesioni che invadono tutti i principali vasi sanguigni. Sono ammissibili i soggetti con lesioni che invadono il sistema vascolare intraepatico, tra cui la vena porta, la vena epatica e l'arteria epatica.
  7. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio:
  1. Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico (basato sulla valutazione dello sperimentatore). Infezione acuta o cronica da epatite B o C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto o malattia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), o test positivo noto per l'infezione da tubercolosi in cui vi è evidenza clinica o radiografica di infezione micobatterica attiva.
  2. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
  3. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
  4. Sindrome da malassorbimento
  5. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
  6. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
  7. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale
  8. Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  2. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,5 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Inoltre, sono esclusi anche i soggetti con una storia di fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta (ad esempio, sindrome del QT lungo). Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

QT corretto (QTc) = QT / ∛RR QT: durata dell'intervallo QT RR: durata dell'intervallo RR

• - Storia di un altro tumore primario negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma prostatico in stadio iniziale o del carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo.
• Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up come giudicato dallo sperimentatore
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicazioni in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Ha una grave ipersensibilità (grado ≥ 3) a TAS-102 o cabozantinib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (p. es., carenza nota dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi), terapia o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, o è non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio o anamnesi di gravi reazioni correlate all'infusione agli anticorpi monoclonali. Sono esclusi anche i soggetti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.