Studie av Cabozantinib Plus TAS102 i mCRC som bergingsterapi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektalt adenokarsinom
• Må ha lokalt avansert, tilbakevendende eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for kurativ intensjonskirurgi eller stråling.
• Må ha utviklet, eller ikke tolerert, en fluoropyrimidin, irinotekan, oksaliplatin og cetuximab eller panitumumab (kun for RAS villtype). Tidligere eksponering for bevacizumab eller ramucirumab er tillatt. Pasienter som har brukt opp alle andre standardbehandlingsalternativer er også kvalifisert.
• Alder ≥ 18 år
• Ytelsesstatus: ECOG-ytelsesstatus ≤2 (vedlegg A).
• Forventet levetid på mer enn 3 måneder

• Tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  1. leukocytter ≥ 3000/mcL
  2. absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
  3. blodplater ≥ 100 000/mcl
  4. total bilirubin innenfor normale institusjonelle grenser
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X institusjonell øvre normalgrense eller ≤ 5 X hvis levermetastaser er tilstede
  6. kreatinin <1,5 ULN
  7. hemoglobin ≥ 8 g/dL
  8. Urin protein/kreatinin ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg
  9. (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test < 1,3 x ULN

• Effekten av cabozantinib på det utviklende menneskelige fosteret ved anbefalt terapeutisk dose er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og i 4 måneder etter avsluttet terapi. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

  1. En kvinne i fertil alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier: Har ikke gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller ikke har vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).

• Evne til å svelge tabletter
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som får kjemoterapi innen 2 uker før de går inn i studien
• Alle toksisiteter som tilskrives tidligere kreftbehandling bortsett fra alopecia må ha gått over til grad 1 eller baseline
• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler.
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen.
• Kjente hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling og/eller kirurgi (inkludert strålekirurgi) og stabile i minst 4 uker før første dose studiebehandling etter strålebehandling eller minst 4 uker før første dose studiebehandling etter større kirurgi (f.eks. fjerning eller biopsi av hjernemetastase). Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Kvalifiserte forsøkspersoner må være nevrologisk asymptomatiske og uten kortikosteroidbehandling på tidspunktet for første dose av studiebehandlingen.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som TAS-102, cabozantinib eller andre midler brukt i studien.

• Ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

  1. pågående eller aktiv infeksjon
  2. Kardiovaskulære lidelser: Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier; ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling; Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller annen iskemisk hendelse, eller tromboembolisk hendelse (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 6 måneder før første dose. Pasienter med diagnosen tilfeldig, subsegmentell PE eller DVT innen 6 måneder er tillatt dersom de er stabile, asymptomatiske og behandlet med en stabil dose tillatt antikoagulasjon (se eksklusjonskriterium #3.2.8) i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen .
  3. Gastrointestinale (GI) lidelser inkludert de som er assosiert med høy risiko for perforasjon eller fisteldannelse: Personen har bevis på tumor som invaderer mage-tarmkanalen, aktiv magesårsykdom, inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse, akutt pankreatitt, akutt obstruksjon av bukspyttkjertelkanalen eller vanlig gallegang, eller obstruksjon av gastrisk utløp. Abdominal fistel, GI-perforasjon, tarmobstruksjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen. Merk: Fullstendig helbredelse av en intraabdominal abscess må bekreftes før første dose av studiebehandlingen.
  4. Klinisk signifikant hematuri, hematemese eller hemoptyse av > 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod, eller annen historie med betydelig blødning (f.eks. lungeblødning) innen 12 uker før første dose av studiebehandlingen.
  5. Kaviterende lungelesjon(er) eller kjent manifestasjon av endotrakeal eller endobronkial sykdom.
  6. Lesjoner som invaderer store blodårer. Personer med lesjoner som invaderer den intrahepatiske vaskulaturen, inkludert portvene, levervene og leverarterie, er kvalifisert.
  7. Andre klinisk signifikante lidelser som vil utelukke sikker studiedeltakelse:
  1. Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling (basert på etterforskers vurdering). Akutt eller kronisk hepatitt B- eller C-infeksjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relatert sykdom, eller kjent positiv test for tuberkuloseinfeksjon der det er kliniske eller radiografiske bevis på aktiv mykobakteriell infeksjon.
  2. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet.
  3. Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd
  4. Malabsorpsjonssyndrom
  5. Ukompensert/symptomatisk hypotyreose
  6. Moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B eller C)
  7. Krav til hemodialyse eller peritonealdialyse
  8. Historie med fast organ eller allogen stamcelletransplantasjon

• Samtidig antikoagulasjon med kumarinmidler (f.eks. warfarin), direkte trombinhemmere (f.eks. dabigatran), direkte faktor Xa-hemmer betrixaban eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Tillatte antikoagulantia er følgende:

  1. Profylaktisk bruk av lavdose aspirin for kardio-beskyttelse (i henhold til lokale gjeldende retningslinjer) og lavdose lavmolekylære hepariner (LMWH).
  2. Terapeutiske doser av LMWH eller antikoagulasjon med direkte faktor Xa-hemmere rivaroksaban, edoksaban eller apiksaban hos personer uten kjente hjernemetastaser som er på en stabil dose av antikoagulanten i minst 1 uke før første dose av studiebehandlingen uten klinisk signifikante hemoragiske komplikasjoner fra antikoagulasjonsregime eller svulsten.
• Pasienten har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,5 x ULN i laboratoriet innen 7 dager før første dose av studiebehandling.
• Større kirurgi (f.eks. laparoskopisk nefrektomi, GI-operasjon, fjerning eller biopsi av hjernemetastase) innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Mindre operasjoner innen 10 dager før første dose. Forsøkspersonene må ha fullstendig sårtilheling fra større operasjoner eller mindre operasjoner før første dose av studiebehandlingen. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Tidligere behandling med cabozantinib
• Korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen. Videre er personer med en historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. langt QT-syndrom) også ekskludert. Merk: Hvis et enkelt EKG viser en QTcF med en absolutt verdi > 500 ms, må to ekstra EKG med intervaller på ca. 3 minutter utføres innen 30 minutter etter det første EKG, og gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF vil bli brukt for å avgjøre kvalifisering.

Korrigert QT (QTc) = QT / ∛RR QT: varighet av QT-intervall RR: varighet av RR-intervall

• Anamnese med annen primær kreft i løpet av de siste 3 årene med unntak av ikke-melanom hudkreft, tidlig stadium av prostatakreft eller kurativt behandlet livmorhalskreft in situ.
• Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrer som vurderes av etterforskeren
• Strålebehandling for benmetastaser innen 2 uker, annen strålebehandling innen 4 uker før første dose studiebehandling. Systemisk behandling med radionuklider innen 6 uker før første dose studiebehandling. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere strålebehandling er ikke kvalifisert.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon.
• Har alvorlig overfølsomhet (grad ≥ 3) overfor TAS-102 eller cabozantinib og/eller noen av deres hjelpestoffer.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand (f.eks. kjent mangel på enzymet dihydropyrimidindehydrogenase), terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, eller er ikke i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Drektige eller ammende kvinner.
• Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiens behandlingsformuleringer eller historie med alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner på monoklonale antistoffer. Personer med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp lactase-mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon er også ekskludert.