レゴラフェニブで治療された転移性結腸直腸癌患者における治療モニタリングに基づく治療個別化の評価 (RePERSO)
レゴラフェニブは、転移性結腸直腸癌 (mCRC) 患者の全生存率に大きな利益をもたらすことが実証されています。 しかし、患者の 50% 以上に重度の有害事象 (グレード 3 ～ 4) が発生し、治療の一時的または最終的な中止に至りました。
RePERSO試験では、第一に代謝物M-2とM-5の合計の測定、第二に治療中の毒性の発生を考慮して、レゴラフェニブの投与計画を適応させることを提案しています。 治療薬モニタリングの薬理学的投薬最適化戦略によるこの治療の個別化は、レゴラフェニブ治療薬モニタリングの概念実証を検証し、以前に定義された Csum 治療範囲を使用して患者の OS の利益を改善することを目的としています。
調査の概要
詳細な説明
レゴラフェニブは、2 つの多施設共同第 III 相無作為化臨床試験で、転移性結腸直腸癌 (mCRC) 患者の全生存期間 (OS) に有意な利益をもたらすことが実証されました。 しかし、患者の 50% 以上に重度の有害事象 (グレード 3 ～ 4) が発生し、患者の 2/3 で一時的または決定的な治療の中止に至り、20% で投与量が減量されました。 したがって、治療の失敗の一部は、レゴラフェニブへの不十分な曝露によって説明できる可能性があります。 最近の無作為化第 II 相 ReDOS 研究では、レゴラフェニブの用量を徐々に増加させると (80 mg から 160 mg/日 3w/4 に)、レゴラフェニブの 3 サイクル目を開始する患者の割合が大幅に増加し、標準的な投与スケジュール (160 mg/日 3 w/4) と比較した場合の患者の全生存期間の改善。 これらの結果は、用量漸増戦略を支持した。 ただし、投与量と濃度の相関が低いため、濃度を制御した研究の方が適切である可能性があります。
レゴラフェニブの薬物動態は、治療効果および副作用を誘発する可能性のある 2 つの主要な薬理学的に活性な代謝産物 (M-2 および M-5) の産生につながる肝代謝によって特徴付けられます。 これらの代謝産物の生産は、大きな個人差を示します。 第 III 相試験の薬物動態データは、レゴラフェニブおよびその代謝物への暴露と、治療効果および副作用の発生との間に関係があることを示唆しています。 レゴラフェニブが mCRC 適応症で評価された第 II 相プロスペクティブ TEXCAN 試験の補助的な薬物動態研究では、1 回目 (C1) と 2 回目 (C2 ) レゴラフェニブのサイクル (M2 C2/C1)。 M-2 C2/C1 比と、D15C1 で測定されたレゴラフェニブ、M-2 および M-5 のトラフ濃度の合計 (C Sum (Rego+M-2+M-5)) との間に有意な相関が見られました。 M-2 C2/C1比よりも早く、有効性の薬理学的マーカーになります。 制限付きキュービック スプライン解析による C Sum と OS の関係の評価では、2.5 mg/L から 5.5 mg/L の濃度で利益が最適であることが示されました (患者の OS 中央値は 10.6 か月対 3.3 および 4.0 か月)。濃度がそれぞれ <2.5 mg/L および ≥5.5 mg/L)。 重篤な有害事象の発生率も、範囲 [≧2.5; ] のグループで低かった。 <5.5 mg/L] (それぞれ 0% 対 43% および 20%)。 この間隔は、濃度が外にある場合の死亡の過剰リスクを説明する可能性のある治療の中止および/または早期進行を引き起こす重度の毒性を制限できるようです.
RePERSO 研究では、まず Csum の測定を考慮し、次に治療中の毒性の発生を考慮して、レゴラフェニブの投与計画を適応させることを提案しています。 治療薬モニタリングの薬理学的投薬最適化戦略によるこの治療の個別化は、レゴラフェニブ治療薬モニタリングの概念実証を検証し、以前に定義された Csum 治療範囲を使用して患者の OS の利益を改善することを目的としています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Caen、フランス
- CHU Caen
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Créteil、フランス
- AP-HP Henri Mondor
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Grenoble、フランス
- Institut Daniel Hollard, Groupe Hospitalier Mutualiste de Grenoble
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Nantes、フランス
- CHU Nantes
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Paris、フランス
- AP-HP St Antoine
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Rennes、フランス
- Centre Eugene Marquis
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Rennes、フランス
- Chu Rennes
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Rouen、フランス
- CHU Rouen
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Tours、フランス
- CHU Tours
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -署名および日付入りのインフォームドコンセント
- -インフォームドコンセントフォーム（ICF）の署名時に18歳以上の男性または女性の患者
- -患者は組織学的に証明された転移性結腸直腸癌を持っている必要があります
- -以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカン、抗VEGF（ベバシズマブまたはアフリベルセプト）および抗EGFR（セツキシマブまたはパニツムマブ）を含む標準療法で治療された患者RAS野生型腫瘍を有する患者
- MSI-H を伴う mRCC では、患者は免疫療法を受けている必要があります。 BRAF 変異を伴う mRCC の場合、適格であれば、患者は BRAF 阻害剤を投与されている必要があります。
- -以前にBRAF阻害剤による治療を受けたことがあるBRAF V600E変異を有する患者。
- ECOG PS = 0 または 1
- 1 cm を超えるイメージング ターゲットは、CT で見える必要があります
患者は、レゴラフェニブ開始前の7日以内に実施された治療前のチェックアップによって証明されるように、適切な骨髄、腎臓、および肝機能を持っている必要があります: 以下に定義される正常な臓器機能:
- -絶対好中球数≥1.3ギガ/ L
- 血小板 > 100ギガ/L
- ヘモグロビン≧9g/dL
- -血清クレアチニン≤1.5 x ULN（正常の上限）または糸球体濾過率（GFR）≥30 ml /分/ 1.73m2 腎疾患の修正ダイエット (MDRD) または CKD-EPI (慢性腎臓病疫学共同研究) 略式によると
- AST および ALT ≤3 x ULN (肝臓にがんが関与している患者の場合、≤5.0 × ULN)
- 総ビリルビン≤2 X ULN
- -アルカリホスファターゼ≤3 x ULN（癌の肝臓への関与および/または骨転移を伴う患者では≤5 x ULN）。 アルカリホスファターゼ > 3 ULN の場合、肝アイソザイム 5-ヌクレオチダーゼまたは GGT テストを実施する必要があります。肝アイソザイム 5-ヌクレオチダーゼは正常範囲内である必要があり、および/または GGT < 3 x ULN
- -治験薬の開始前3か月以内に急性膵炎の議論がない
- タンパク尿なし: ≥ 1+ タンパクの場合、24 時間の尿採取が必要であり、総タンパク排泄が 1000 mg/24 時間未満であることを示す必要があります
- INR/PTT ≤1.5 x ULN
- ワルファリンやヘパリンなどの薬剤で治療を受けている患者は、凝固パラメーターの根本的な異常の事前の証拠が存在しない場合、参加が許可されます。 INR / PTTが安定するまで、少なくとも毎週の評価の綿密な監視が行われます 地域の標準治療によって定義された投与前の測定に基づいて
- -出産の可能性のある女性と男性患者は、研究参加期間中および治療完了後最大3か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
- -出産の可能性のある女性は、無作為化前の7日以内に血清β-HCG妊娠検査が陰性でなければなりません
- -患者は、予定された訪問、治療計画、臨床検査およびその他の研究手順を喜んで順守できる必要があります
- 社会保障制度に加入している患者
除外基準:
- -レゴラフェニブによる以前の治療、およびベバシズマブを除く以前の抗血管新生阻害剤による治療
- 活性物質または賦形剤のいずれかに対する過敏症
- ウォッシュアウトが完了していない全身がん治療（1週間のウォッシュアウトがあるカペシタビンを除いて、一般的に3週間）
- -シトクロムP450 3A4（CYP3A4）誘導剤または阻害剤またはUGT1A9阻害剤による併用治療
- 経口薬を飲み込めない患者
- 消化閉塞、慢性炎症性腸疾患または吸収不良状態
- -原発部位または組織学が結腸直腸癌とは異なる以前または同時の癌 選択前の5年以内に、根治的に治療された子宮頸癌を除く in situ、非黒色腫皮膚癌および表在性膀胱腫瘍（Ta [非浸潤性腫瘍]、Tis [上皮内癌] および T1 [固有層に浸潤する腫瘍])
- 進行中の制御されていない感染（ウイルス、細菌、または真菌）
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、活動性B型またはC型肝炎、または抗ウイルス療法による治療を必要とする慢性B型またはC型肝炎の既知の病歴
- 母乳育児
- コントロールされていない高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧> 140 mmHgまたは拡張期血圧> 90 mmHg）
- -脳血管障害などの動脈血栓性または塞栓性イベント（一過性脳虚血発作を含む）、治験薬の開始前6か月以内
- 不安定狭心症（安静時の狭心症）、新規狭心症（3ヶ月以内に発症したもの）
- -治験薬の開始前6か月未満の心筋梗塞
- -出血または出血イベント≧グレード3、NCI-CTCAE v 5.0 治験薬の開始前4週間以内
- -主要な外科的処置、開腹生検、または重大な外傷性損傷 治験薬の開始前28日以内
- 治癒しない傷、潰瘍または骨折
- -グレード1、NCI-CTCAE v 5.0よりも高い未解決の毒性、脱毛症、貧血、甲状腺機能低下症およびオキサリプラチン誘発性神経障害を除く以前の治療/手順に起因する
- -心理的、家族的、社会学的または地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる可能性がある
- 法的に保護された成人（司法の保護、後見または監督）、自由を奪われた人
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：忍耐
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15日目のレゴラフェニブ投与後のサイクル2およびサイクル3の開始時の用量適応
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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封入から死亡までの時間
時間枠：12ヶ月
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薬物およびその代謝物の血漿中濃度に基づくレゴラフェニブへの「最適曝露」が、mCRC 患者の全生存期間を改善できるかどうかを判断する
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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10ヶ月生存率
時間枠：10ヶ月
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組み入れから10か月後に生存している患者の割合
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10ヶ月
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客観的奏効率
時間枠：12ヶ月
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完全奏効または部分奏効した患者の割合として定義される客観的奏効率 (ORR)
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12ヶ月
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疾病制御率
時間枠：12ヶ月
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疾病管理率 (DCR) は、完全奏効、部分奏効、または病勢安定の患者の割合として定義されます。
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12ヶ月
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無増悪生存
時間枠：12ヶ月
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無増悪生存期間 (PFS) は、最初に観察された疾患の進行 (放射線学的または臨床的) または何らかの原因による死亡 (進行が記録される前に死亡した場合) が含まれてから日付までの時間として定義されます。
この計算には、腫瘍スキャンが実行された実際の日付が使用されます。
分析時に疾患進行または死亡のない患者の PFS は、腫瘍評価の最終日に打ち切られます。
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12ヶ月
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重度の毒性
時間枠：12ヶ月
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重大な毒性のある患者の割合 (グレード 3 以上)。
有害事象は、包含から治験薬の中止後28日まで評価され、国立がん研究所有害事象共通用語基準（NCI-CTCAE）バージョン5.0に従って分類されます。
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12ヶ月
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最適な露出の割合
時間枠：2ヶ月
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サイクル 1 およびサイクル 2 での「最適な曝露」、つまり 15 日目の Csum が [2.5 - 5.5 mg/L] の範囲内にある患者の割合
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2ヶ月
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代謝物 2 の血漿比率が異なる患者間の全生存期間の差
時間枠：2ヶ月
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代謝物 2 Cycle2/Cycle1 の血漿濃度の比率が高い患者の半分の全生存率と比較した、代謝物 2 Cycle2/Cycle1 の血漿濃度の比率が低い患者の半分の全生存期間
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2ヶ月
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遺伝子多型の影響
時間枠：12ヶ月
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レゴラフェニブ代謝に関与する遺伝子の遺伝子多型とレゴラフェニブおよびその代謝物の血漿中濃度
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12ヶ月
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体組成
時間枠：12ヶ月
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体組成は、ベースラインで行われるコンピューター断層撮影スキャン（CTスキャン）イメージングで決定され、治療中の腫瘍反応評価のために決定されます。
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12ヶ月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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