A kezelés személyre szabásának értékelése a terápiás monitorozás alapján REgorafenibbel kezelt, metasztatikus vastag- és végbélrákos betegeknél (RePERSO)
A regorafenib szignifikáns javulást mutatott a metasztatikus vastag- és végbélrákos (mCRC) betegek általános túlélésében. Azonban a betegek több mint 50%-ánál súlyos nemkívánatos események fordultak elő (3-4. fokozat), ami a kezelés átmeneti vagy végleges leállításához vezetett.
A RePERSO-tanulmány a regorafenib adagolási rendjének adaptálását javasolja egyrészt az M-2 és M-5 metabolitok összegének mérésére, másrészt a kezelés alatti toxicitás előfordulására. Ez a kezelés személyre szabása a terápiás gyógyszermonitorozáson keresztül farmakológiai adagolás-optimalizálási stratégia célja a regorafenib terápiás gyógyszermonitoring koncepciójának igazolása, valamint a betegek OS-ben nyújtott előnyének javítása a korábban meghatározott Csum terápiás tartomány használatával.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A regorafenib két multicentrikus III. fázisú randomizált klinikai vizsgálatban szignifikáns javulást mutatott a teljes túlélésben (OS) azoknál a metasztatikus vastagbélrákos (mCRC) betegeknél, akiket regorafenibbel kezeltek 160 mg/nap 3 hét/4 (3 hét/4). A betegek több mint 50%-ánál azonban súlyos (3-4. fokozatú) nemkívánatos események fordultak elő, amelyek a betegek 2/3-ánál a kezelés átmeneti vagy végleges leállításához, 20%-uknál pedig az adagolás csökkentéséhez vezettek. Így a terápiás kudarcok egy része a regorafenib elégtelen expozíciójával magyarázható a kezdeti túlzott expozícióhoz potenciálisan kapcsolódó korai toxicitás miatt. A közelmúltban végzett randomizált, II. fázisú ReDOS vizsgálat kimutatta, hogy a regorafenib adagjának fokozatos emelése (80 mg-ról 160 mg/nap 3/4-re) a betegek szignifikánsan nagyobb arányában kezdte meg a regorafenib harmadik ciklusát, és a regorafenib adagjának fokozatos emelése a betegek teljes túlélésében a standard adagolási rendhez (160 mg/nap 3 w/4) képest. Ezek az eredmények a dóziseszkalációs stratégiát támogatták. A dózis és a koncentráció közötti alacsony korreláció miatt azonban a koncentráció-kontrollos vizsgálatnak nagyobb jelentősége lehet.
A regorafenib farmakokinetikáját a májban zajló metabolizmus jellemzi, amely két fő farmakológiailag aktív metabolit (M-2 és M-5) termelődéséhez vezet, amelyek terápiás és mellékhatásokat válthatnak ki. Ezeknek a metabolitoknak a termelése nagymértékű egyének közötti variabilitást mutat. A III. fázisú vizsgálatok farmakokinetikai adatai azt sugallják, hogy kapcsolat van a regorafenibnek és metabolitjainak expozíciója, valamint egyes terápiás és mellékhatások előfordulása között. A II. fázisú prospektív TEXCAN-vizsgálat egy kiegészítő farmakokinetikai vizsgálatában, amelyben a regorafenibet mCRC-javallatában értékelték, jelentős előnyt mutattak ki az OS-ben azoknál a betegeknél, akiknél az M-2 az első (C1) és a második (C2) között halmozódott fel. ) a regorafenib (M2 C2/C1) ciklusa. Szignifikáns összefüggést találtak az M-2 C2/C1 arány és a regorafenib, M-2 és M-5 D15C1-nél mért legalacsonyabb koncentrációinak összege között (C Sum (Rego+M-2+M-5)), ami a hatásosság farmakológiai markere, korábban az M-2 C2/C1 aránynál. A C Sum és az OS közötti kapcsolat értékelése a Restricted Cubic Spline analízis szerint azt mutatta, hogy a haszon optimális 2,5 mg/l és 5,5 mg/l közötti koncentráció esetén (a betegek átlagos élettartalma 10,6 hónap versus 3,3 és 4,0 hónap). <2,5 mg/l és ≥5,5 mg/l koncentrációval). A súlyos nemkívánatos események aránya is alacsonyabb volt a csoportban a [≥2,5; <5,5 mg/L] (0% vs 43%, illetve 20%). Úgy tűnik, hogy ez az intervallum lehetővé teszi azoknak a súlyos toxicitásoknak a korlátozását, amelyek a kezelés abbahagyását és/vagy korai progressziót okoznak, ami megmagyarázhatja a túlzott halálozási kockázatot, ha a koncentrációk kívül esnek.
A RePERSO-tanulmány a regorafenib adagolási rendjének adaptálását javasolja egyrészt a Csum mérésének, másrészt a kezelés alatti toxicitás előfordulásának figyelembevételével. Ez a kezelés személyre szabása a terápiás gyógyszermonitorozáson keresztül farmakológiai adagolás-optimalizálási stratégia célja a regorafenib terápiás gyógyszermonitoring koncepciójának igazolása, valamint a betegek OS-ben nyújtott előnyének javítása a korábban meghatározott Csum terápiás tartomány használatával.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 4. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Caen, Franciaország
- CHU Caen
-
Créteil, Franciaország
- AP-HP Henri Mondor
-
Grenoble, Franciaország
- Institut Daniel Hollard, Groupe Hospitalier Mutualiste de Grenoble
-
Nantes, Franciaország
- CHU Nantes
-
Paris, Franciaország
- AP-HP St Antoine
-
Rennes, Franciaország
- Centre Eugene Marquis
-
Rennes, Franciaország
- Chu Rennes
-
Rouen, Franciaország
- CHU Rouen
-
Tours, Franciaország
- CHU Tours
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- - Aláírt és keltezett tájékozott hozzájárulás
- Férfi vagy nőbetegek 18 évesnél idősebbek az informált beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásakor
- A betegeknek szövettanilag igazolt, áttétes vastag- és végbélrákban kell lenniük
- Olyan betegek, akiket korábban standard terápiával kezeltek, beleértve a fluor-pirimidint, oxaliplatint, irinotekánt, anti-VEGF-et (bevacizumabot vagy afliberceptet) és anti-EGFR-t (cetuximab vagy panitumumab) olyan betegek számára, akiknek RAS vad típusú daganata volt.
- MSI-H-val fertőzött mRCC esetén a betegnek immunterápiában kell részesülnie. BRAF-mutációval rendelkező mRCC esetén a betegnek BRAF-inhibitort kell kapnia, ha alkalmas.
- BRAF V600E mutációval rendelkező betegek, akik korábban BRAF-inhibitorral kezeltek.
- ECOG PS = 0 vagy 1
- Egy cm-nél nagyobb képalkotó célnak láthatónak kell lennie a CT-n
A betegeknek megfelelő csontvelő-, vese- és májfunkcióval kell rendelkezniük, amint azt a regorafenib-kezelés megkezdése előtt 7 napon belül elvégzett terápiás kivizsgálás igazolja: Normális szervfunkciók az alábbiak szerint:
- Abszolút neutrofilszám ≥ 1,3 Giga/L
- Vérlemezkék > 100 Giga/L
- Hemoglobin ≥ 9 g/dl
- Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN (a normál felső határa) vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥30 ml/perc/1,73 m2 a módosított Diet in Renal Disease (MDRD) vagy a CKD-EPI (krónikus vesebetegség járványügyi együttműködés) rövidített képlete szerint
- AST és ALT ≤ 3 x ULN (≤ 5,0 x ULN olyan betegeknél, akiknél rákos máj érintett)
- Összes Bilirubin ≤2 X ULN
- Alkáli foszfatáz ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN olyan betegeknél, akiknél rákos májkárosodás és/vagy csontmetasztázisok vannak). Ha az alkalikus foszfatáz > 3 ULN, máj izoenzim 5-nukleotidáz vagy GGT teszteket kell végezni; A máj izoenzimeinek 5-nukleotidázának a normál tartományon belül kell lennie és/vagy a GGT-nek < 3 x ULN
- Nincs érv az akut pancreatitis mellett a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül
- Nincs proteinuria: ≥ 1+ fehérje esetén 24 órás vizeletgyűjtésre van szükség, amelynek a teljes fehérjekiválasztásnak <1000 mg/24 óra alatt kell lennie
- INR/PTT ≤1,5 x ULN
- Azok a betegek, akiket terápiásan valamilyen szerrel, például warfarinnal vagy heparinnal kezelnek, részt vehetnek, feltéve, hogy nincs előzetes bizonyíték a véralvadási paraméterek mögöttes rendellenességre. Legalább heti rendszerességgel szoros monitorozást kell végezni mindaddig, amíg az INR/PTT stabilizálódik a helyi ápolási standardok által meghatározott adagolás előtti mérés alapján.
- A fogamzóképes nőknek és a férfi betegeknek bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 3 hónapig.
- A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum β-HCG terhességi tesztet kell mutatniuk a randomizálás előtt 7 napon belül
- A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett viziteknek, kezelési tervnek, laboratóriumi vizsgálatoknak és egyéb vizsgálati eljárásoknak.
- A társadalombiztosítási rendszerhez tartozó betegek
Kizárási kritériumok:
- - Regorafenib-kezelés és bármely korábbi antiangiogén gátló kezelés, kivéve a bevacizumabot
- A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
- Szisztémás rákterápia befejezetlen kimosással (általában 3 hét, kivéve például a capecitabint, amelynek 1 hetes kiürülése van)
- Egyidejű kezelés citokróm P450 3A4 (CYP3A4) induktorral vagy inhibitorral vagy UGT1A9 gátlóval
- Azok a betegek, akik nem tudják lenyelni az orális gyógyszert
- Emésztési elzáródás, krónikus gyulladásos bélbetegség vagy bármilyen felszívódási zavar
- Korábbi vagy egyidejű rák, amely elsődleges helyén vagy szövettanilag különbözik a vastag- és végbélráktól a felvételt megelőző 5 éven belül, kivéve a gyógyítólag kezelt méhnyakrákot in situ, a nem melanómás bőrrákot és a felületes hólyagdaganatokat (Ta [nem invazív daganat], Tis [carcinoma in situ] és T1 [tumor megtámadja a lamina propriát])
- Folyamatos ellenőrizetlen fertőzés (vírusos, bakteriális vagy gombás)
- Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, aktív hepatitis B vagy C vagy krónikus hepatitis B vagy C, amely vírusellenes kezelést igényel
- Szoptatás
- Nem kontrollált magas vérnyomás (az optimális orvosi kezelés ellenére a szisztolés vérnyomás >140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm)
- Artériás trombotikus vagy embóliás események, például agyi érkatasztrófa (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat is), a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 6 hónappal
- Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött)
- Szívinfarktus kevesebb mint 6 hónappal a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt
- Bármilyen vérzéses esemény ≥ 3. fokozat, NCI-CTCAE v 5.0 a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 4 héten belül
- Jelentős műtéti beavatkozás, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszeres kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
- Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
- Az 1. fokozatnál magasabb, megoldatlan toxicitás, NCI-CTCAE v 5.0, bármely korábbi kezelésnek/eljárásnak tulajdonítható, kivéve az alopeciát, anémiát, hypothyreosisot és az oxaliplatin által kiváltott neuropátiát
- Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést
- Jogilag védett felnőtt (bírói védelem, gondnokság vagy felügyelet), szabadságuktól megfosztott személy
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Betegek
|
Dózismódosítás a 2. és 3. ciklus elején a regorafenib 15. napi adagolása után
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A befogadástól a halálig eltelt idő
Időkeret: 12 hónap
|
Határozza meg, hogy a regorafenib „optimális expozíciója” a gyógyszer és metabolitjai plazmakoncentrációja alapján javíthatja-e az általános túlélést mCRC-s betegekben
|
12 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Tíz hónapos túlélési arány
Időkeret: 10 hónap
|
A felvétel után 10 hónapig életben lévő betegek százalékos aránya
|
10 hónap
|
|
Objektív válaszarány
Időkeret: 12 hónap
|
Az objektív válaszarány (ORR) a teljes vagy részleges választ adó betegek aránya
|
12 hónap
|
|
Betegségkontroll arány
Időkeret: 12 hónap
|
Disease Control Rate (DCR) a teljes válaszreakciót, részleges választ vagy stabil betegséget mutató betegek aránya,
|
12 hónap
|
|
Progressziómentes túlélés
Időkeret: 12 hónap
|
A progressziómentes túlélés (PFS) a betegségbe való felvételtől az első megfigyelt betegség progressziójának (radiológiai vagy klinikai) vagy bármilyen okból bekövetkezett haláláig eltelt idő, ha a halál a progresszió dokumentálása előtt következik be.
A számításhoz a tumorvizsgálat tényleges dátumát kell használni.
Azon betegek PFS-ét, akiknél a betegség progressziója vagy elhalálozása nem volt az elemzés időpontjában, a tumorértékelés utolsó időpontjában cenzúrázzák.
|
12 hónap
|
|
Súlyos toxicitás
Időkeret: 12 hónap
|
A jelentős toxicitású betegek százalékos aránya (≥ 3. fokozat).
A nemkívánatos eseményeket a felvételtől a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő 28. napig értékelik, és a Nemzeti Rákkutató Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI-CTCAE) 5.0 verziója szerint osztályozzák.
|
12 hónap
|
|
Az optimális expozíció százaléka
Időkeret: 2 hónap
|
Azon betegek százalékos aránya, akiknél az „optimális expozíció” – azaz a Csum a 15. napon a [2,5–5,5 mg/l] tartományon belül van – az 1. és 2. ciklusban
|
2 hónap
|
|
Különbség a teljes túlélésben az eltérő metabolit 2 plazmaarányú betegek között
Időkeret: 2 hónap
|
A betegek azon felének teljes túlélése, akiknél alacsony a Metabolite 2 Cycle2/Ccyle1 plazmakoncentráció aránya, összehasonlítva azon betegek felének teljes túlélésével, akiknél magas a Metabolite 2 Cycle2/Ccyle1 plazmakoncentráció aránya
|
2 hónap
|
|
Genetikai polimorfizmus hatása
Időkeret: 12 hónap
|
Genetikai polimorfizmusok a regorafenib metabolizmusában és a regorafenib és metabolitjai plazmakoncentrációjában részt vevő génben
|
12 hónap
|
|
Test felépítés
Időkeret: 12 hónap
|
A test összetételét számítógépes tomográfiás (CT-szkennelés) képalkotással határozzák meg, amelyet az alapvonalon végeznek, és a kezelés során a tumorválasz értékeléséhez.
|
12 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Tényleges)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 35RC20_9803_RePERSO
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .