Evaluering av PERSONALisering av behandling basert på dens terapeutiske overvåking hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft behandlet med REgorafenib (RePERSO)
Regorafenib har vist en betydelig fordel i total overlevelse hos pasienter med metastatisk kolorektal kreft (mCRC). Imidlertid hadde mer enn 50 % av pasientene alvorlige bivirkninger (grad 3-4), noe som førte til midlertidig eller definitivt seponering av behandlingen.
RePERSO-studien foreslår å tilpasse regorafenib-doseregimet ved å ta hensyn til for det første målingen av summen av metabolittene M-2 og M-5 og for det andre forekomsten av toksisitet under behandling. Denne behandlingspersonaliseringen gjennom terapeutisk medikamentovervåking farmakologisk doseringsoptimaliseringsstrategi tar sikte på å validere proof of concept for regorafenib terapeutisk medikamentovervåking og å forbedre fordelen ved OS hos pasienter, ved å bruke det tidligere definerte Csum-terapeutiske området.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Regorafenib har vist i to multisenter fase III randomiserte kliniske studier en signifikant fordel i total overlevelse (OS) hos pasienter med metastatisk kolorektal cancer (mCRC) behandlet med regorafenib ved 160 mg/dag 3 uker/4 (3w/4). Imidlertid hadde mer enn 50 % av pasientene alvorlige bivirkninger (grad 3-4), noe som førte til midlertidig eller definitivt seponering av behandlingen hos 2/3 av pasientene og en reduksjon av doseringen hos 20 % av dem. En del av de terapeutiske feilene kan derfor forklares med utilstrekkelig eksponering for regorafenib på grunn av en tidlig toksisitet som potensielt kan være knyttet til en innledende overeksponering. Den nylige randomiserte fase II ReDOS-studien har vist at en gradvis økning i dosen av regorafenib (fra 80 mg til 160 mg/dag 3w/4) førte til at en betydelig større andel av pasientene startet en tredje syklus med regorafenib og viste en trend mot forbedring i total overlevelse for pasienter sammenlignet med standard administreringsplan (160 mg/dag 3 v/4). Disse resultatene favoriserte doseeskaleringsstrategien. Men på grunn av den lave korrelasjonen mellom dose og konsentrasjon, kan en konsentrasjonskontrollert studie være av bedre relevans.
Regorafenibs farmakokinetikk er preget av en levermetabolisme som fører til produksjon av to farmakologisk aktive hovedmetabolitter (M-2 og M-5) som kan indusere terapeutiske og uønskede effekter. Produksjonen av disse metabolittene viser en stor interindividuell variasjon. Farmakokinetiske data fra fase III-studier har antydet eksistensen av en sammenheng mellom eksponering for regorafenib og dets metabolitter og forekomsten av enkelte terapeutiske og bivirkninger. I en supplerende farmakokinetisk studie av den prospektive fase II TEXCAN-studien der regorafenib ble evaluert i sin mCRC-indikasjon, ble det vist en stor fordel ved OS hos pasienter med en akkumulering av M-2 mellom den første (C1) og den andre (C2) ) syklus av regorafenib (M2 C2/C1). Det ble funnet en signifikant korrelasjon mellom M-2 C2/C1-forhold og summen av bunnkonsentrasjoner av regorafenib, M-2 og M-5 målt ved D15C1 (C Sum (Rego+M-2+M-5)), som kunne være en farmakologisk markør for effekt, tidligere enn M-2 C2/C1-forholdet. Vurderingen av forholdet mellom C Sum og i OS i henhold til en Restricted Cubic Spline-analyse viste at fordelen er optimal for en konsentrasjon mellom 2,5 mg/L og 5,5 mg/L (median OS på 10,6 måneder mot 3,3 og 4,0 måneder hos pasienter med en konsentrasjon <2,5 mg/L henholdsvis ≥5,5 mg/L). Hyppigheten av alvorlige bivirkninger var også lavere i gruppen i området [≥2,5; <5,5 mg/L] (henholdsvis 0 % vs 43 % og 20 %). Dette intervallet ser ut til å tillate å begrense de alvorlige toksisitetene som forårsaker behandlingsavbrudd og/eller tidlige progresjoner som kan forklare overrisikoen for død når konsentrasjonene er utenfor.
RePERSO-studien foreslår å tilpasse regorafenib-doseregimet ved å ta hensyn til først målingen av Csum og for det andre forekomsten av toksisitet under behandling. Denne behandlingspersonaliseringen gjennom terapeutisk medikamentovervåking farmakologisk doseringsoptimaliseringsstrategi tar sikte på å validere proof of concept for regorafenib terapeutisk medikamentovervåking og å forbedre fordelen ved OS hos pasienter, ved å bruke det tidligere definerte Csum-terapeutiske området.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Caen, Frankrike
- CHU Caen
-
Créteil, Frankrike
- AP-HP Henri Mondor
-
Grenoble, Frankrike
- Institut Daniel Hollard, Groupe Hospitalier Mutualiste de Grenoble
-
Nantes, Frankrike
- CHU Nantes
-
Paris, Frankrike
- AP-HP St Antoine
-
Rennes, Frankrike
- Centre Eugene Marquis
-
Rennes, Frankrike
- CHU Rennes
-
Rouen, Frankrike
- CHU Rouen
-
Tours, Frankrike
- Chu Tours
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- - Signert og datert informert samtykke
- Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥ 18 år ved tidspunktet for underskrift av Informed Consent Form (ICF)
- Pasienter må ha en histologisk påvist metastatisk tykktarmskreft
- Pasienter som tidligere har blitt behandlet med standardbehandling inkludert fluoropyrimidin, oksaliplatin, irinotekan, anti-VEGF (bevacizumab eller aflibercept) og anti-EGFR (cetuximab eller panitumumab) for pasienter som hadde en RAS villtypetumor
- Ved mRCC med MSI-H skal pasienten ha fått immunterapi. For mRCC med BRAF-mutasjon bør pasienten ha mottatt en BRAF-hemmer hvis kvalifisert.
- Pasienter med BRAF V600E-mutasjon som tidligere har fått behandling med BRAF-hemmer.
- ECOG PS = 0 eller 1
- Bildemål større enn én cm må være synlig på CT
Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, nyre- og leverfunksjon, som bevist av den pre-terapeutiske kontrollen utført innen 7 dager før regorafenib-start: Normale organfunksjoner som definert nedenfor:
- Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,3 Giga/L
- Blodplater > 100 Giga/L
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (øvre grense for normal) eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 i henhold til den modifiserte dietten ved nyresykdom (MDRD) eller CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) forkortet formel
- ASAT og ALAT ≤3 x ULN (≤5,0 × ULN for pasienter med leverinvolvering av deres kreft)
- Totalt bilirubin ≤2 X ULN
- Alkalisk fosfatase ≤3 x ULN (≤5 x ULN hos pasienter med leverinvolvering av kreft og/eller benmetastaser). Hvis alkalisk fosfatase > 3 ULN, må hepatiske isoenzymer 5-nukleotidase eller GGT-tester utføres; hepatiske isoenzymer 5-nukleotidase må være innenfor normalområdet og/eller GGT < 3 x ULN
- Ingen argument for akutt pankreatitt innen 3 måneder før oppstart av studiemedisinering
- Ingen proteinuri: ≥ 1+ protein vil kreve en 24-timers urinsamling som må vise total proteinutskillelse <1000 mg/24 timer
- INR/PTT ≤1,5 x ULN
- Pasienter som er terapeutisk behandlet med et middel som warfarin eller heparin vil få delta forutsatt at det ikke finnes noen tidligere bevis på underliggende abnormitet i koagulasjonsparametere. Tett overvåking av minst ukentlige evalueringer vil bli utført inntil INR/PTT er stabil basert på en måling som er pre-dose som definert av den lokale standarden for omsorg
- Kvinner i fertil alder og mannlige pasienter må godta å bruke adekvat prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer og opptil 3 måneder etter avsluttet behandling
- Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum β-HCG graviditetstest innen 7 dager før randomisering
- Pasienter må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer
- Pasienter tilknyttet trygdesystemet
Ekskluderingskriterier:
- - Tidligere behandling med regorafenib, og med en hvilken som helst tidligere antiangiogene inhibitorer unntatt bevacizumab
- Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene
- Systemisk kreftbehandling med uferdig utvasking (vanligvis 3 uker bortsett fra for eksempel capecitabin som har en 1 ukes utvasking)
- Samtidig behandling med en cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktor eller inhibitor eller UGT1A9-hemmer
- Pasienter som ikke kan svelge orale medisiner
- Fordøyelsesobstruksjon, kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller enhver malabsorpsjonstilstand
- Tidligere eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra kolorektal kreft innen 5 år før inkludering, bortsett fra kurativt behandlet livmorhalskreft in situ, ikke-melanom hudkreft og overfladiske blæresvulster (Ta [ikke-invasiv svulst], Tis [karsinom in situ] og T1 [svulst invaderer lamina propria])
- Pågående ukontrollert infeksjon (viral, bakteriell eller sopp)
- Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, aktiv hepatitt B eller C eller kronisk hepatitt B eller C som krever behandling med antiviral terapi
- Amming
- Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk >140 mmHg eller diastolisk trykk >90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling)
- Arterielle trombotiske eller emboliske hendelser som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemiske anfall), innen 6 måneder før start av studiemedisinering
- Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene)
- Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før oppstart av studiemedisinering
- Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ Grad 3, NCI-CTCAE v 5.0 innen 4 uker før start av studiemedisinering
- Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før start av studiemedisinering
- Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
- Uløst toksisitet høyere enn grad 1, NCI-CTCAE v 5.0, tilskrevet enhver tidligere behandling/prosedyre unntatt alopecia, anemi, hypotyreose og oksaliplatinindusert nevropati
- Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen
- Voksne juridisk beskyttet (rettslig beskyttelse, vergemål eller tilsyn), person berøvet friheten
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Pasienter
|
Dosetilpasning i begynnelsen av syklus 2 og syklus 3 etter regorafenib-dosering på dag 15
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tid fra inkludering til død
Tidsramme: 12 måneder
|
Bestem om "optimal eksponering" for regorafenib basert på plasmakonsentrasjonen av legemidlet og dets metabolitter kan forbedre total overlevelse hos mCRC-pasienter
|
12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ti måneders overlevelsesrate
Tidsramme: 10 måneder
|
Andel pasienter i live 10 måneder etter inkludering
|
10 måneder
|
|
Objektiv responsrate
Tidsramme: 12 måneder
|
Objektiv responsrate (ORR) definert som frekvensen av pasienter med fullstendig eller delvis respons
|
12 måneder
|
|
Sykdomskontrollfrekvens
Tidsramme: 12 måneder
|
Disease Control Rate (DCR) er definert som frekvensen av pasienter med fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom,
|
12 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse
Tidsramme: 12 måneder
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) er definert som tiden fra inkludering til dato for første observert sykdomsprogresjon (radiologisk eller klinisk) eller død på grunn av en hvilken som helst årsak, hvis død inntreffer før progresjon er dokumentert.
Den faktiske datoen da svulstskanningen ble utført vil bli brukt for denne beregningen.
PFS for pasienter uten sykdomsprogresjon eller død på analysetidspunktet vil bli sensurert på siste dato for tumorevaluering.
|
12 måneder
|
|
Alvorlige toksisiteter
Tidsramme: 12 måneder
|
Andel pasienter med signifikant toksisitet (≥ grad 3).
Bivirkninger vil bli vurdert fra inkludering til 28 dager etter seponering av studiemedikamentet og klassifisert i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versjon 5.0.
|
12 måneder
|
|
Prosentandel av optimal eksponering
Tidsramme: 2 måneder
|
Prosentandel av pasienter med "optimal eksponering" - dvs. med Csum på dag 15 innenfor området [2,5 - 5,5 mg/L]) - ved syklus 1 og syklus 2
|
2 måneder
|
|
Forskjell i total overlevelse mellom pasient med ulik metabolitt 2 plasma ratio
Tidsramme: 2 måneder
|
Total overlevelse for halvparten av pasientene med et lavt forhold mellom plasmakonsentrasjonen av Metabolite 2 Cycle2/Ccyle1 sammenlignet med den totale overlevelsen for halvparten av pasientene med en høy plasmakonsentrasjon av Metabolite 2 Cycle2/Cycle1
|
2 måneder
|
|
Påvirkning av genetisk polymorfisme
Tidsramme: 12 måneder
|
Genetiske polymorfismer i genet involvert i regorafenibmetabolisme og plasmakonsentrasjoner av regorafenib og dets metabolitter
|
12 måneder
|
|
Kroppssammensetning
Tidsramme: 12 måneder
|
Kroppssammensetningen vil bli bestemt på datastyrt tomografiskanning (CT-skanning) avbildning utført ved baseline og for tumorresponsevaluering under behandling.
|
12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 35RC20_9803_RePERSO
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .