- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT04874207
Évaluation de la PERSONnalisation du traitement en fonction de son suivi thérapeutique chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique traités par REgorafenib (RePERSO)
Le régorafenib a démontré un bénéfice significatif en termes de survie globale chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC). Cependant, plus de 50% des patients ont eu des événements indésirables sévères (grade 3-4), conduisant à un arrêt temporaire ou définitif du traitement.
L'étude RePERSO propose d'adapter le schéma posologique du régorafenib en tenant compte d'une part de la mesure de la somme des métabolites M-2 et M-5 et d'autre part de la survenue d'une toxicité au cours du traitement. Cette personnalisation du traitement par la stratégie d'optimisation du dosage pharmacologique du suivi thérapeutique médicamenteux vise à valider la preuve de concept du suivi thérapeutique médicamenteux du régorafénib et à améliorer le bénéfice en SG chez les patients, en utilisant la gamme thérapeutique Csum précédemment définie.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le régorafénib a démontré dans deux essais cliniques randomisés multicentriques de phase III un bénéfice significatif en termes de survie globale (SG) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (mCRC) traités par le régorafenib à raison de 160 mg/jour 3 semaines/4 (3 sem/4). Cependant, plus de 50% des patients ont eu des événements indésirables sévères (grade 3-4), entraînant un arrêt temporaire ou définitif du traitement chez 2/3 des patients et une réduction de la posologie chez 20% d'entre eux. Ainsi, une partie des échecs thérapeutiques pourrait s'expliquer par une exposition insuffisante au régorafénib en raison d'une toxicité précoce potentiellement liée à une surexposition initiale. La récente étude randomisée de phase II ReDOS a montré qu'une augmentation progressive de la dose de régorafenib (de 80 mg à 160 mg/j 3w/4) entraînait une proportion significativement plus importante de patients commençant un troisième cycle de régorafénib et montrait une tendance à amélioration de la survie globale des patients par rapport au schéma d'administration standard (160 mg/jour 3 semaines/4). Ces résultats ont favorisé la stratégie d'escalade de dose. Cependant, en raison de la faible corrélation entre la dose et la concentration, une étude contrôlée par la concentration pourrait être plus pertinente.
La pharmacocinétique du régorafénib est caractérisée par un métabolisme hépatique conduisant à la production de deux principaux métabolites pharmacologiquement actifs (M-2 et M-5) pouvant induire des effets thérapeutiques et indésirables. La production de ces métabolites montre une grande variabilité inter-individuelle. Les données pharmacocinétiques des études de phase III ont suggéré l'existence d'une relation entre l'exposition au régorafénib et à ses métabolites et la survenue de certains effets thérapeutiques et indésirables. Dans une étude pharmacocinétique ancillaire de l'étude prospective de phase II TEXCAN dans laquelle le régorafénib a été évalué dans son indication mCRC, il a été montré un bénéfice majeur sur la SG chez les patients présentant une accumulation de M-2 entre le premier (C1) et le second (C2 ) cycle de régorafénib (M2 C2/C1). Une corrélation significative entre le rapport M-2 C2/C1 et la somme des concentrations minimales de régorafenib, M-2 et M-5 mesurées à J15C1 (C Sum (Rego+M-2+M-5)) a été trouvée, ce qui pourrait être un marqueur pharmacologique d'efficacité, plus précoce que le rapport M-2 C2/C1. L'évaluation de la relation entre C Sum et la SG selon une analyse Spline cubique restreinte a montré que le bénéfice est optimal pour une concentration comprise entre 2,5 mg/L et 5,5 mg/L (SG médiane de 10,6 mois contre 3,3 et 4,0 mois chez les patients avec une concentration <2,5 mg/L et ≥5,5 mg/L, respectivement). Le taux d'événements indésirables graves a également été plus faible dans le groupe dans l'intervalle [≥2,5 ; <5,5 mg/L] (0 % contre 43 % et 20 % respectivement). Cet intervalle semble permettre de limiter les toxicités sévères qui entraînent des arrêts de traitement et/ou des progressions précoces pouvant expliquer le sur-risque de décès lorsque les concentrations sont extérieures.
L'étude RePERSO propose d'adapter le schéma posologique du régorafenib en tenant compte d'une part de la mesure de la Csum et d'autre part de la survenue d'une toxicité au cours du traitement. Cette personnalisation du traitement par la stratégie d'optimisation du dosage pharmacologique du suivi thérapeutique médicamenteux vise à valider la preuve de concept du suivi thérapeutique médicamenteux du régorafénib et à améliorer le bénéfice en SG chez les patients, en utilisant la gamme thérapeutique Csum précédemment définie.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Astrid Lievre
- Numéro de téléphone: +33 2 99 28 43 47
- E-mail: astrid.lievre@chu-rennes.fr
Lieux d'étude
-
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Brest, France
- Pas encore de recrutement
- CHU Brest
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Contact:
- Jean-Philippe Metges
- E-mail: jean-philippe.metges@chu-brest.fr
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Contact:
- Numéro de téléphone: Jean-Philippe
-
Chercheur principal:
- Jean-Philippe Metges, Pr
-
Caen, France
- Recrutement
- CHU caen
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Contact:
- Karine BOUHIER-LEPORRIER
- E-mail: bouhierleporrier-k@chu-caen.fr
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Chercheur principal:
- Karine BOUHIER-LEPORRIER
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Créteil, France
- Recrutement
- AP-HP Henri Mondor
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Contact:
- Christophe Tournigand
- E-mail: christophe.tournigand@aphp.fr
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Chercheur principal:
- Christophe Tournigand
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Grenoble, France
- Recrutement
- Institut Daniel Hollard, Groupe Hospitalier Mutualiste de Grenoble
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Contact:
- Camille HERVE, MD
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Chercheur principal:
- Camille HERVE, MD
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Nantes, France
- Recrutement
- CHU Nantes
-
Contact:
- Yann Touchefeu
- E-mail: yann.touchefeu@chu-nantes.fr
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Chercheur principal:
- Yann Touchefeu
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Paris, France
- Pas encore de recrutement
- AP-HP La Pitié-Salpétrière
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Contact:
- Jean-Baptiste BACHET
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Contact:
- E-mail: jean-baptiste.bachet@aphp.fr
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Chercheur principal:
- Jean-Baptiste Bachet
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Paris, France
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- AP-HP St Antoine
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Contact:
- Romain Cohen
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Chercheur principal:
- Romain Cohen
-
Poitiers, France
- Recrutement
- CHU Poitiers
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Chercheur principal:
- David Tougeron
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Contact:
- David Tougeron
- E-mail: david.tougeron@chu-poitiers.fr
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Rennes, France
- Recrutement
- CHU Rennes
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Contact:
- Camille Tron, PharmD
- E-mail: camille.tron@chu-rennes.fr
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Chercheur principal:
- Astrid Lievre, Pr
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Rennes, France
- Recrutement
- Centre Eugene Marquis
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Contact:
- Samuel Le Sourd
- E-mail: s.lesourd@rennes.unicancer.fr
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Chercheur principal:
- Samuel Le Sourd, MD
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Rouen, France
- Recrutement
- CHU Rouen
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Contact:
- Frédéric Di Fiore
- E-mail: frederic.difiore@chu-rouen.fr
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Chercheur principal:
- Frederic Di Fiore
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Tours, France
- Recrutement
- Chu Tours
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Contact:
- Thierry LECOMTE
- E-mail: thierry.lecomte@univ-tours.fr
-
Chercheur principal:
- Thierry LECOMTE
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- - Consentement éclairé signé et daté
- Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF)
- Les patients doivent avoir un cancer colorectal métastatique histologiquement prouvé
- Patients ayant déjà été traités par un traitement standard comprenant une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine, de l'irinotécan, un anti-VEGF (bevacizumab ou aflibercept) et un anti-EGFR (cetuximab ou panitumumab) pour les patients ayant eu une tumeur RAS de type sauvage
- Dans le mRCC avec MSI-H, le patient doit avoir reçu une immunothérapie. Pour le mRCC avec mutation BRAF, le patient doit avoir reçu un inhibiteur de BRAF s'il est éligible.
- Patients porteurs d'une mutation BRAF V600E ayant déjà reçu un traitement avec un inhibiteur de BRAF.
- ECOG PS = 0 ou 1
- La cible d'imagerie supérieure à un cm doit être visible sur le scanner
Les patients doivent avoir une fonction médullaire, rénale et hépatique adéquate, comme en témoigne le bilan pré-thérapeutique effectué dans les 7 jours précédant l'initiation du régorafénib : Fonctions organiques normales telles que définies ci-dessous :
- Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,3 Giga/L
- Plaquettes > 100 Giga/L
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL
- Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 selon la formule abrégée Modified Diet in Renal Disease (MDRD) ou CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
- ASAT et ALAT ≤ 3 x LSN (≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer)
- Bilirubine totale ≤2 X LSN
- Phosphatase alcaline ≤3 x LSN (≤5 x LSN chez les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer et/ou des métastases osseuses). Si phosphatase alcaline > 3 LSN, des tests des isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase ou GGT doivent être effectués ; les isoenzymes hépatiques 5-nucléotidase doivent être dans la plage normale et/ou GGT < 3 x LSN
- Aucun argument en faveur d'une pancréatite aiguë dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
- Pas de protéinurie : ≥ 1+ protéine nécessitera une collecte d'urine de 24 heures qui doit montrer une excrétion totale de protéines <1000 mg/24 heures
- INR/PTT ≤1,5 x LSN
- Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation n'existe. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale
- Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin du traitement
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique β-HCG négatif dans les 7 jours précédant la randomisation
- Les patients doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
- Patients affiliés à la Sécurité Sociale
Critère d'exclusion:
- - Traitement antérieur par le régorafénib et par tout inhibiteur anti-angiogénique antérieur à l'exception du bevacizumab
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Traitement anticancéreux systémique avec lavage inachevé (en général 3 semaines sauf par exemple pour la capécitabine qui a un lavage de 1 semaine)
- Traitement concomitant avec un inducteur ou un inhibiteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) ou un inhibiteur de l'UGT1A9
- Patients incapables d'avaler des médicaments oraux
- Obstruction digestive, maladie inflammatoire chronique de l'intestin ou toute condition de malabsorption
- Cancer antérieur ou concomitant distinct par le site primitif ou l'histologie du cancer colorectal dans les 5 ans précédant l'inclusion, à l'exception du cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, du cancer de la peau autre que le mélanome et des tumeurs superficielles de la vessie (Ta [tumeur non invasive], Tis [carcinome in situ] et T1 [la tumeur envahit la lamina propria])
- Infection incontrôlée en cours (virale, bactérienne ou fongique)
- Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou C active ou d'hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement par antiviral
- Allaitement maternel
- Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique >140 mmHg ou pression diastolique >90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
- Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
- Angor instable (symptômes d'angor au repos), angor d'apparition récente (commencé au cours des 3 derniers mois)
- Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude
- Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ Grade 3, NCI-CTCAE v 5.0 dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
- Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
- Toxicité non résolue supérieure au grade 1, NCI-CTCAE v 5.0, attribuée à tout traitement/procédure antérieur à l'exclusion de l'alopécie, de l'anémie, de l'hypothyroïdie et de la neuropathie induite par l'oxaliplatine
- Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi
- Majeur légalement protégé (protection judiciaire, tutelle ou tutelle), personne privée de liberté
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
---|---|
Expérimental: Les patients
|
Adaptation posologique en début de cycle 2 et cycle 3 après dosage du régorafenib au jour 15
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Délai entre l'inclusion et le décès
Délai: 12 mois
|
Déterminer si une « exposition optimale » au régorafenib basée sur la concentration plasmatique du médicament et de ses métabolites peut améliorer la survie globale des patients atteints de CCRm
|
12 mois
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Taux de survie à dix mois
Délai: 10 mois
|
Pourcentage de patients vivants 10 mois après l'inclusion
|
10 mois
|
Taux de réponse objective
Délai: 12 mois
|
Taux de réponse objective (ORR) défini comme le taux de patients avec une réponse complète ou partielle
|
12 mois
|
Taux de contrôle des maladies
Délai: 12 mois
|
Le taux de contrôle de la maladie (DCR) est défini comme le taux de patients présentant une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable,
|
12 mois
|
Survie sans progression
Délai: 12 mois
|
La survie sans progression (SSP) est définie comme le temps écoulé entre l'inclusion et la date de la première progression observée de la maladie (radiologique ou clinique) ou du décès quelle qu'en soit la cause, si le décès survient avant que la progression ne soit documentée.
La date réelle à laquelle l'examen de la tumeur a été effectué sera utilisée pour ce calcul.
La SSP des patients sans progression de la maladie ni décès au moment de l'analyse sera censurée à la dernière date d'évaluation de la tumeur.
|
12 mois
|
Toxicités sévères
Délai: 12 mois
|
Pourcentage de patients présentant des toxicités importantes (≥ grade 3).
Les événements indésirables seront évalués de l'inclusion au jour 28 après l'arrêt du médicament à l'étude et classés selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) version 5.0.
|
12 mois
|
Pourcentage d'exposition optimale
Délai: 2 mois
|
Pourcentage de patients avec une "exposition optimale" - c'est-à-dire avec Csum au jour 15 dans la plage [2,5 - 5,5 mg/L]) - au cycle 1 et au cycle 2
|
2 mois
|
Différence de survie globale entre les patients avec un ratio plasmatique différent du métabolite 2
Délai: 2 mois
|
Survie globale pour la moitié des patients avec un faible ratio de concentration plasmatique du Métabolite 2 Cycle2/Cycle1 par rapport à la survie globale de la moitié des patients avec un ratio élevé de concentration plasmatique du Métabolite 2 Cycle2/Cycle1
|
2 mois
|
Impact du polymorphisme génétique
Délai: 12 mois
|
Polymorphismes génétiques du gène impliqué dans le métabolisme du régorafénib et concentrations plasmatiques du régorafénib et de ses métabolites
|
12 mois
|
La composition corporelle
Délai: 12 mois
|
La composition corporelle sera déterminée par imagerie par tomodensitométrie (CT-scan) effectuée au départ et pour l'évaluation de la réponse tumorale pendant le traitement.
|
12 mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 35RC20_9803_RePERSO
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .
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