Evaluatie van behandelingspersonalisatie op basis van de therapeutische monitoring ervan bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker behandeld met REgorafenib (RePERSO)
Regorafenib heeft een significant voordeel aangetoond in de algehele overleving bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC). Meer dan 50% van de patiënten had echter ernstige bijwerkingen (graad 3-4), die leidden tot tijdelijke of definitieve stopzetting van de behandeling.
De RePERSO-studie stelt voor om het doseringsregime van regorafenib aan te passen, enerzijds rekening houdend met de meting van de som van de metabolieten M-2 en M-5 en anderzijds met het optreden van toxiciteit tijdens de behandeling. Deze personalisering van de behandeling door middel van een farmacologische doseringsoptimalisatiestrategie voor therapeutische geneesmiddelmonitoring is gericht op het valideren van het proof-of-concept van therapeutische geneesmiddelmonitoring met regorafenib en op het verbeteren van het voordeel in OS bij patiënten, met behulp van het eerder gedefinieerde Csum-therapeutische bereik.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Regorafenib heeft in twee multicenter gerandomiseerde klinische fase III-onderzoeken een significant voordeel aangetoond in de totale overleving (OS) bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die werden behandeld met regorafenib bij 160 mg/dag 3 weken/4 (3w/4). Meer dan 50% van de patiënten had echter ernstige bijwerkingen (graad 3-4), wat leidde tot tijdelijke of definitieve stopzetting van de behandeling bij 2/3 van de patiënten en een verlaging van de dosering bij 20% van hen. Een deel van de therapeutische mislukkingen kan dus worden verklaard door een onvoldoende blootstelling aan regorafenib vanwege een vroege toxiciteit die mogelijk verband houdt met een initiële overmatige blootstelling. De recente gerandomiseerde fase II-ReDOS-studie heeft aangetoond dat een geleidelijke verhoging van de dosis regorafenib (van 80 mg naar 160 mg/dag 3 w/4) ertoe leidde dat een significant groter deel van de patiënten een derde cyclus regorafenib begon en een trend vertoonde naar verbetering van de algehele overleving van patiënten in vergelijking met het standaard toedieningsschema (160 mg/dag 3 w/4). Deze resultaten waren gunstig voor de dosis-escalatiestrategie. Vanwege de lage correlatie tussen dosis en concentratie zou een concentratiegecontroleerd onderzoek echter relevanter kunnen zijn.
De farmacokinetiek van regorafenib wordt gekenmerkt door een hepatisch metabolisme dat leidt tot de productie van twee belangrijke farmacologisch actieve metabolieten (M-2 en M-5) die therapeutische en bijwerkingen kunnen veroorzaken. De productie van deze metabolieten vertoont een grote interindividuele variabiliteit. Farmacokinetische gegevens uit fase III-onderzoeken hebben gesuggereerd dat er een verband bestaat tussen blootstelling aan regorafenib en zijn metabolieten en het optreden van bepaalde therapeutische en bijwerkingen. In een aanvullend farmacokinetisch onderzoek van het fase II prospectieve TEXCAN-onderzoek, waarin regorafenib werd geëvalueerd voor de mCRC-indicatie, werd aangetoond dat het een belangrijk voordeel voor de OS bleek te bieden bij patiënten met een accumulatie van M-2 tussen de eerste (C1) en de tweede (C2). ) cyclus van regorafenib (M2 C2/C1). Er werd een significante correlatie gevonden tussen de M-2 C2/C1-ratio en de som van de dalconcentraties van regorafenib, M-2 en M-5 gemeten op D15C1 (C Sum (Rego+M-2+M-5)), wat zou kunnen een farmacologische marker van werkzaamheid zijn, eerder dan de M-2 C2/C1-ratio. De beoordeling van de relatie tussen C Sum en OS volgens een Restricted Cubic Spline-analyse toonde aan dat het voordeel optimaal is voor een concentratie tussen 2,5 mg/L en 5,5 mg/L (mediane OS van 10,6 maanden versus 3,3 en 4,0 maanden bij patiënten met een concentratie <2,5 mg/L respectievelijk ≥5,5 mg/L). Het aantal ernstige bijwerkingen was ook lager in de groep in het bereik [≥2,5; <5,5 mg/L] (respectievelijk 0% versus 43% en 20%). Dit interval lijkt het mogelijk te maken de ernstige toxiciteiten te beperken die het stopzetten van de behandeling en/of vroege progressie veroorzaken, wat het te hoge risico op overlijden zou kunnen verklaren wanneer de concentraties buiten zijn.
De RePERSO-studie stelt voor om het doseringsregime van regorafenib aan te passen, enerzijds rekening houdend met de meting van Csum en anderzijds met het optreden van toxiciteit tijdens de behandeling. Deze personalisering van de behandeling door middel van een farmacologische doseringsoptimalisatiestrategie voor therapeutische geneesmiddelmonitoring is gericht op het valideren van het proof-of-concept van therapeutische geneesmiddelmonitoring met regorafenib en op het verbeteren van het voordeel in OS bij patiënten, met behulp van het eerder gedefinieerde Csum-therapeutische bereik.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Caen, Frankrijk
- CHU Caen
-
Créteil, Frankrijk
- AP-HP Henri Mondor
-
Grenoble, Frankrijk
- Institut Daniel Hollard, Groupe Hospitalier Mutualiste de Grenoble
-
Nantes, Frankrijk
- CHU Nantes
-
Paris, Frankrijk
- AP-HP St Antoine
-
Rennes, Frankrijk
- Centre Eugene Marquis
-
Rennes, Frankrijk
- Chu Rennes
-
Rouen, Frankrijk
- CHU Rouen
-
Tours, Frankrijk
- CHU Tours
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- - Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming
- Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF)
- Patiënten moeten een histologisch bewezen gemetastaseerde colorectale kanker hebben
- Patiënten die eerder zijn behandeld met standaardtherapie waaronder een fluoropyrimidine, oxaliplatine, irinotecan, een anti-VEGF (bevacizumab of aflibercept) en een anti-EGFR (cetuximab of panitumumab) voor patiënten met een RAS-wildtype tumor
- Bij mRCC met MSI-H moet de patiënt immunotherapie hebben gekregen. Voor mRCC met BRAF-mutatie had de patiënt een BRAF-remmer moeten krijgen als hij daarvoor in aanmerking kwam.
- Patiënten met een BRAF V600E-mutatie die eerder zijn behandeld met een BRAF-remmer.
- ECOG PS = 0 of 1
- Beeldvormend doel groter dan één cm moet zichtbaar zijn op CT
Patiënten moeten een adequate beenmerg-, nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit de pretherapeutische controle die binnen 7 dagen vóór de start van regorafenib wordt uitgevoerd: Normale orgaanfuncties zoals hieronder gedefinieerd:
- Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,3 giga/l
- Bloedplaatjes > 100 Giga/L
- Hemoglobine ≥ 9 g/dl
- Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN (bovengrens van normaal) of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 volgens de aangepaste Diet in Renal Disease (MDRD) of CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) verkorte formule
- ASAT en ALAT ≤3 x ULN (≤5,0 × ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker)
- Totaal Bilirubine ≤2 X ULN
- Alkalische fosfatase ≤3 x ULN (≤5 x ULN bij patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker en/of met botmetastasen). Als alkalische fosfatase > 3 ULN, moeten iso-enzymen 5-nucleotidase of GGT-testen in de lever worden uitgevoerd; hepatische iso-enzymen 5-nucleotidase moet binnen het normale bereik liggen en/of GGT < 3 x ULN
- Geen argument voor acute pancreatitis binnen 3 maanden voor start studiemedicatie
- Geen proteïnurie: ≥ 1+ eiwit vereist een 24-uurs urineverzameling die een totale eiwituitscheiding <1000 mg/24 uur moet aantonen
- INR/PTT ≤1,5 x ULN
- Patiënten die therapeutisch worden behandeld met een middel zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in stollingsparameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR/PTT stabiel is op basis van een meting die pre-dosis is, zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaard
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 3 maanden na voltooiing van de therapie
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie een negatieve serum β-HCG-zwangerschapstest hebben
- Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures
- Patiënten aangesloten bij het socialezekerheidsstelsel
Uitsluitingscriteria:
- - Eerdere behandeling met regorafenib en met elke eerdere anti-angiogeneseremmer behalve bevacizumab
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen
- Systemische kankertherapie met onafgewerkte wash-out (in het algemeen 3 weken behalve bijvoorbeeld voor capecitabine dat een wash-out van 1 week heeft)
- Gelijktijdige behandeling met een cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inductor of -remmer of UGT1A9-remmer
- Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken
- Spijsverteringsobstructie, chronische inflammatoire darmziekte of een malabsorptieaandoening
- Eerdere of gelijktijdige kanker die in primaire lokalisatie of histologie verschilt van colorectale kanker binnen 5 jaar voorafgaand aan opname, met uitzondering van curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanome huidkanker en oppervlakkige blaastumoren (Ta [niet-invasieve tumor], Tis [carcinoom in situ] en T1 [tumor dringt lamina propria binnen])
- Aanhoudende ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
- Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B of C of chronische hepatitis B of C waarvoor behandeling met antivirale therapie nodig is
- Borstvoeding
- Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische druk >90 mmHg ondanks optimale medische behandeling)
- Arteriële trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), binnen 6 maanden voor aanvang van de studiemedicatie
- Instabiele angina pectoris (symptomen van angina pectoris in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden)
- Myocardinfarct minder dan 6 maanden voor aanvang van de studiemedicatie
- Elke bloeding of bloeding ≥ Graad 3, NCI-CTCAE v 5.0 binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiemedicatie
- Grote chirurgische ingreep, open biopsie of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie
- Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
- Onopgeloste toxiciteit hoger dan Graad 1, NCI-CTCAE v 5.0, toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia, anemie, hypothyreoïdie en door oxaliplatine geïnduceerde neuropathie
- Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert
- Volwassenen wettelijk beschermd (gerechtelijke bescherming, voogdij of toezicht), persoon die van zijn vrijheid is beroofd
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Patiënten
|
Dosisaanpassing aan het begin van cyclus 2 en cyclus 3 na dosering regorafenib op dag 15
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd van opname tot overlijden
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Bepaal of "optimale blootstelling" aan regorafenib op basis van de plasmaconcentratie van het geneesmiddel en zijn metabolieten de algehele overleving bij mCRC-patiënten kan verbeteren
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Overlevingspercentage van tien maanden
Tijdsspanne: 10 maanden
|
Percentage patiënten dat 10 maanden na inclusie in leven is
|
10 maanden
|
|
Objectief responspercentage
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Objectief responspercentage (ORR) gedefinieerd als het aantal patiënten met volledige of gedeeltelijke respons
|
12 maanden
|
|
Ziektebestrijdingspercentage
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Disease Control Rate (DCR) wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met volledige respons, gedeeltelijke respons of stabiele ziekte,
|
12 maanden
|
|
Progressievrije overleving
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Progressievrije overleving (PFS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf opname tot de datum van de eerste waargenomen ziekteprogressie (radiologisch of klinisch) of overlijden door welke oorzaak dan ook, indien overlijden optreedt voordat progressie is gedocumenteerd.
Voor deze berekening wordt de daadwerkelijke datum gebruikt waarop de tumorscan is uitgevoerd.
PFS voor patiënten zonder ziekteprogressie of overlijden op het moment van analyse wordt gecensureerd op de laatste datum van tumorevaluatie.
|
12 maanden
|
|
Ernstige toxiciteiten
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Percentage patiënten met significante toxiciteiten (≥ graad 3).
Bijwerkingen worden beoordeeld vanaf opname tot 28 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel en geclassificeerd volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0.
|
12 maanden
|
|
Percentage optimale belichting
Tijdsspanne: 2 maanden
|
Percentage patiënten met "optimale blootstelling" - d.w.z. met Csum op dag 15 binnen het bereik [2,5 - 5,5 mg/l]) - in cyclus 1 en cyclus 2
|
2 maanden
|
|
Verschil in totale overleving tussen patiënten met verschillende metaboliet 2-plasmaratio's
Tijdsspanne: 2 maanden
|
Algehele overleving voor de helft van de patiënten met een lage plasmaconcentratieverhouding van Metabolite 2 Cyclus2/Ccyle1 vergeleken met de totale overleving voor de helft van de patiënten met een hoge plasmaconcentratieverhouding van Metabolite 2 Cyclus2/Cyclus1
|
2 maanden
|
|
Genetische polymorfisme-impact
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Genetische polymorfismen in genen die betrokken zijn bij het metabolisme van regorafenib en plasmaconcentraties van regorafenib en zijn metabolieten
|
12 maanden
|
|
Lichaamssamenstelling
Tijdsspanne: 12 maanden
|
De lichaamssamenstelling zal worden bepaald op basis van Computerized Tomography scan (CT-scan) beeldvorming bij baseline en voor evaluatie van de tumorrespons tijdens de behandeling.
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 35RC20_9803_RePERSO
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .