Utvärdering av PERSONALISERING AV BEHANDLINGEN baserad på dess terapeutiska övervakning hos patienter med metastaserad kolorektal cancer som behandlats med REgorafenib (RePERSO)
Regorafenib har visat en signifikant fördel för den totala överlevnaden hos patienter med metastaserad kolorektal cancer (mCRC). Mer än 50 % av patienterna hade dock allvarliga biverkningar (grad 3-4), vilket ledde till ett tillfälligt eller definitivt avbrott av behandlingen.
RePERSO-studien föreslår att dosregimen för regorafenib ska anpassas med hänsyn till dels mätningen av summan av metaboliter M-2 och M-5 och dels förekomsten av toxicitet under behandlingen. Denna behandlingspersonalisering genom terapeutisk läkemedelsövervakning farmakologisk dosoptimeringsstrategi syftar till att validera proof of concept för regorafenib terapeutisk läkemedelsövervakning och att förbättra nyttan i OS hos patienter, med användning av det tidigare definierade Csum-terapeutiska intervallet.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Regorafenib har i två randomiserade multicenter fas III-studier visat en signifikant fördel i överlevnad (OS) hos patienter med metastaserad kolorektal cancer (mCRC) som behandlats med regorafenib i 160 mg/dag 3 veckor/4 (3 w/4). Mer än 50 % av patienterna hade dock allvarliga biverkningar (grad 3-4), vilket ledde till ett tillfälligt eller definitivt avbrott av behandlingen hos 2/3 av patienterna och en minskning av doseringen hos 20 % av dem. Således kan en del av de terapeutiska misslyckandena förklaras av en otillräcklig exponering för regorafenib på grund av en tidig toxicitet som potentiellt är kopplad till en initial överexponering. Den nyligen genomförda randomiserade fas II ReDOS-studien har visat att en gradvis ökning av dosen av regorafenib (från 80 mg till 160 mg/dag 3w/4) ledde till att en betydligt större andel av patienterna startade en tredje cykel av regorafenib och visade en trend mot förbättring av patienters totala överlevnad jämfört med standardadministrationsschemat (160 mg/dag 3 v/4). Dessa resultat gynnade dosökningsstrategin. Men på grund av den låga korrelationen mellan dos och koncentration kan en koncentrationskontrollerad studie vara av bättre relevans.
Regorafenibs farmakokinetik kännetecknas av en levermetabolism som leder till produktion av två huvudsakliga farmakologiskt aktiva metaboliter (M-2 och M-5) som kan inducera terapeutiska och negativa effekter. Produktionen av dessa metaboliter visar en stor interindividuell variation. Farmakokinetiska data från fas III-studier har antydt att det finns ett samband mellan exponering för regorafenib och dess metaboliter och förekomsten av vissa terapeutiska och biverkningar. I en kompletterande farmakokinetisk studie av den prospektiva TEXCAN-studien i fas II där regorafenib utvärderades för sin mCRC-indikation, visades det en stor fördel vid OS hos patienter med en ackumulering av M-2 mellan den första (C1) och den andra (C2) ) cykel av regorafenib (M2 C2/C1). En signifikant korrelation mellan M-2 C2/C1-förhållande och summan av dalkoncentrationer av regorafenib, M-2 och M-5 uppmätt vid D15C1 (C Sum (Rego+M-2+M-5)) hittades, vilket kunde vara en farmakologisk markör för effekt, tidigare än M-2 C2/C1-förhållandet. Bedömningen av sambandet mellan C Sum och i OS enligt en Restricted Cubic Spline-analys visade att nyttan är optimal för en koncentration mellan 2,5 mg/L och 5,5 mg/L (median OS på 10,6 månader mot 3,3 och 4,0 månader hos patienter med en koncentration <2,5 mg/L respektive ≥5,5 mg/L). Frekvensen av allvarliga biverkningar var också lägre i gruppen i intervallet [≥2,5; <5,5 mg/L] (0 % mot 43 % respektive 20 %). Detta intervall verkar tillåta att begränsa de allvarliga toxiciteter som orsakar behandlingsavbrott och/eller tidiga progressioner som kan förklara överrisken för dödsfall när koncentrationerna är utanför.
RePERSO-studien föreslår att dosregimen för regorafenib ska anpassas med hänsyn till dels mätningen av Csum och dels förekomsten av toxicitet under behandlingen. Denna behandlingspersonalisering genom terapeutisk läkemedelsövervakning farmakologisk dosoptimeringsstrategi syftar till att validera proof of concept för regorafenib terapeutisk läkemedelsövervakning och att förbättra nyttan i OS hos patienter, med användning av det tidigare definierade Csum-terapeutiska intervallet.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 4
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Caen, Frankrike
- CHU Caen
-
Créteil, Frankrike
- AP-HP Henri Mondor
-
Grenoble, Frankrike
- Institut Daniel Hollard, Groupe Hospitalier Mutualiste de Grenoble
-
Nantes, Frankrike
- CHU Nantes
-
Paris, Frankrike
- AP-HP St Antoine
-
Rennes, Frankrike
- Centre Eugene Marquis
-
Rennes, Frankrike
- Chu Rennes
-
Rouen, Frankrike
- CHU Rouen
-
Tours, Frankrike
- CHU Tours
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- - Undertecknat och daterat informerat samtycke
- Manliga eller kvinnliga patienter ≥ 18 år vid tidpunkten för underskrift av Informed Consent Form (ICF)
- Patienter måste ha en histologiskt bevisad metastaserad kolorektal cancer
- Patienter som tidigare har behandlats med standardterapi inklusive en fluoropyrimidin, oxaliplatin, irinotekan, en anti-VEGF (bevacizumab eller aflibercept) och en anti-EGFR (cetuximab eller panitumumab) för patienter som hade en RAS vildtypstumör
- Vid mRCC med MSI-H ska patienten ha fått immunterapi. För mRCC med BRAF-mutation bör patienten ha fått en BRAF-hämmare om det är lämpligt.
- Patienter med en BRAF V600E-mutation som tidigare har fått behandling med en BRAF-hämmare.
- ECOG PS = 0 eller 1
- Bildmål som är större än en cm måste vara synligt på CT
Patienterna måste ha adekvat benmärgs-, njur- och leverfunktion, vilket framgår av den förterapeutiska kontrollen som utfördes inom 7 dagar innan regorafenib påbörjas: Normala organfunktioner enligt definitionen nedan:
- Absolut antal neutrofiler ≥ 1,3 Giga/L
- Blodplättar > 100 Giga/L
- Hemoglobin ≥ 9 g/dL
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN (Övre gräns för normal) eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 enligt den modifierade dieten vid njursjukdom (MDRD) eller CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) förkortade formeln
- ASAT och ALAT ≤3 x ULN (≤5,0 × ULN för patienter med leverinblandning av sin cancer)
- Totalt bilirubin ≤2 X ULN
- Alkaliskt fosfatas ≤3 x ULN (≤5 x ULN hos patient med leverinblandning av sin cancer och/eller med skelettmetastaser). Om alkaliskt fosfatas > 3 ULN måste tester för leverisoenzymer 5-nukleotidas eller GGT utföras; hepatiska isoenzymer 5-nukleotidas måste vara inom normalområdet och/eller GGT < 3 x ULN
- Inget argument för akut pankreatit inom 3 månader före start av studiemedicinering
- Ingen proteinuri: ≥ 1+ protein kommer att kräva en 24-timmars urinuppsamling som måste visa total proteinutsöndring <1000 mg/24 timmar
- INR/PTT ≤1,5 x ULN
- Patienter som behandlas terapeutiskt med ett medel som warfarin eller heparin kommer att tillåtas delta under förutsättning att inga tidigare bevis på underliggande abnormitet i koagulationsparametrar finns. Noggrann övervakning av minst veckovisa utvärderingar kommer att utföras tills INR/PTT är stabilt baserat på en mätning som är fördos enligt den lokala standarden för vård
- Kvinnor i fertil ålder och manliga patienter måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela studiedeltagandet och upp till 3 månader efter avslutad behandling
- Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum-β-HCG-graviditetstest inom 7 dagar före randomisering
- Patienterna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer
- Patienter anslutna till socialförsäkringssystemet
Exklusions kriterier:
- - Tidigare behandling med regorafenib och med någon tidigare antiangiogen hämmare förutom bevacizumab
- Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne
- Systemisk cancerbehandling med oavslutad tvättning (i allmänhet 3 veckor förutom till exempel capecitabin som har en 1 veckas tvättning)
- Samtidig behandling med en cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducerare eller hämmare eller UGT1A9 hämmare
- Patienter som inte kan svälja oral medicin
- Matsmältningsobstruktion, kronisk inflammatorisk tarmsjukdom eller något malabsorptionstillstånd
- Tidigare eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från kolorektal cancer inom 5 år före inkluderingen, förutom kurativt behandlad livmoderhalscancer in situ, icke-melanom hudcancer och ytliga blåstumörer (Ta [icke-invasiv tumör], Tis [karcinom in situ] och T1 [tumör invaderar lamina propria])
- Pågående okontrollerad infektion (viral, bakteriell eller svamp)
- Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), aktiv hepatit B eller C eller kronisk hepatit B eller C som kräver behandling med antiviral terapi
- Amning
- Okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck >140 mmHg eller diastoliskt tryck >90 mmHg trots optimal medicinsk behandling)
- Arteriella trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transienta ischemiska attacker), inom 6 månader innan studiemedicinering påbörjas
- Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna)
- Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före studiestart
- Varje blödning eller blödningshändelse ≥ Grad 3, NCI-CTCAE v 5.0 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
- Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före start av studiemedicinering
- Icke läkande sår, sår eller benfraktur
- Olöst toxicitet högre än grad 1, NCI-CTCAE v 5.0, tillskriven någon tidigare terapi/procedur exklusive alopeci, anemi, hypotyreos och oxaliplatininducerad neuropati
- Varje psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat
- Vuxna lagligt skyddade (rättsligt skydd, förmynderskap eller övervakning), person som är frihetsberövad
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Patienter
|
Dosanpassning i början av cykel 2 och cykel 3 efter regorafenibdosering dag 15
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Tid från inkludering till död
Tidsram: 12 månader
|
Bestäm om "optimal exponering" för regorafenib baserat på plasmakoncentrationen av läkemedlet och dess metaboliter kan förbättra den totala överlevnaden hos mCRC-patienter
|
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Tio månaders överlevnad
Tidsram: 10 månader
|
Andel patienter som lever 10 månader efter inkluderingen
|
10 månader
|
|
Objektiv svarsfrekvens
Tidsram: 12 månader
|
Objektiv responsfrekvens (ORR) definieras som andelen patienter med fullständigt eller partiellt svar
|
12 månader
|
|
Sjukdomskontrollfrekvens
Tidsram: 12 månader
|
Disease Control Rate (DCR) definieras som andelen patienter med fullständigt svar, partiellt svar eller stabil sjukdom,
|
12 månader
|
|
Progressionsfri överlevnad
Tidsram: 12 månader
|
Progressionsfri överlevnad (PFS) definieras som tiden från inkludering till datum för första observerad sjukdomsprogression (radiologisk eller klinisk) eller död på grund av någon orsak, om döden inträffar innan progression har dokumenterats.
Det faktiska datumet då tumörskanningen utfördes kommer att användas för denna beräkning.
PFS för patienter utan sjukdomsprogression eller död vid analystillfället kommer att censureras vid det sista datumet för tumörutvärdering.
|
12 månader
|
|
Allvarliga toxiciteter
Tidsram: 12 månader
|
Andel patienter med signifikant toxicitet (≥ grad 3).
Biverkningar kommer att bedömas från inkludering till 28 dagar efter utsättningen av studieläkemedlet och klassificeras enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 5.0.
|
12 månader
|
|
Procent av optimal exponering
Tidsram: 2 månader
|
Andel patienter med "optimal exponering" - dvs med Csum på dag 15 inom intervallet [2,5 - 5,5 mg/L]) - vid cykel 1 och cykel 2
|
2 månader
|
|
Skillnad i total överlevnad mellan patienter med olika metabolit 2 plasmakvot
Tidsram: 2 månader
|
Total överlevnad för hälften av patienterna med ett lågt förhållande mellan plasmakoncentrationen av Metabolite 2 Cycle2/Ccyle1 jämfört med den totala överlevnaden för hälften av patienterna med en hög plasmakoncentration av Metabolite 2 Cycle2/Cycle1
|
2 månader
|
|
Genetisk polymorfism påverkan
Tidsram: 12 månader
|
Genetiska polymorfismer i gen involverad i regorafenibmetabolism och plasmakoncentrationer av regorafenib och dess metaboliter
|
12 månader
|
|
Kroppssammansättning
Tidsram: 12 månader
|
Kroppssammansättningen kommer att bestämmas på datoriserad tomografi (CT-skanning) avbildning som görs vid baslinjen och för utvärdering av tumörsvar under behandlingen.
|
12 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 35RC20_9803_RePERSO
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .