基于瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌患者治疗监测的个性化治疗评价 (RePERSO)
瑞戈非尼已证明对转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的总生存期有显着益处。 然而，超过 50% 的患者出现严重不良事件（3-4 级），导致暂时或最终停止治疗。
RePERSO 研究建议调整瑞戈非尼剂量方案，首先考虑代谢物 M-2 和 M-5 总和的测量，其次考虑治疗期间毒性的发生。 这种通过治疗药物监测药理学剂量优化策略进行的治疗个性化旨在验证瑞戈非尼治疗药物监测的概念证明，并使用先前定义的 Csum 治疗范围提高患者 OS 的益处。
研究概览
详细说明
瑞戈非尼在两项多中心 III 期随机临床试验中证明，接受瑞戈非尼 160 毫克/天 3 周/4 (3w/4) 治疗的转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的总生存期 (OS) 显着获益。 然而，超过 50% 的患者出现了严重的不良事件（3-4 级），导致 2/3 的患者暂时或最终停止治疗，其中 20% 的患者减少了剂量。 因此，部分治疗失败可以用瑞戈非尼暴露不足来解释，因为早期毒性可能与初始过度暴露有关。 最近的随机 II 期 ReDOS 研究表明，逐渐增加瑞戈非尼的剂量（从 80 毫克到 160 毫克/天，3 周/4 天）导致开始第三个周期的瑞戈非尼的患者比例显着增加，并显示出一种趋势与标准给药方案（160 mg/天 3 w/4）相比，患者的总生存期有所改善。 这些结果有利于剂量递增策略。 然而，由于剂量和浓度之间的相关性较低，因此浓度对照研究可能具有更好的相关性。
瑞戈非尼药代动力学的特点是肝脏代谢导致产生两种主要的药理活性代谢物（M-2 和 M-5），这些代谢物可能引起治疗和不良反应。 这些代谢物的产生显示出很大的个体间差异。 III 期研究的药代动力学数据表明，瑞戈非尼及其代谢物的暴露与某些治疗和不良反应的发生之间存在关联。 在一项 II 期前瞻性 TEXCAN 研究的辅助药代动力学研究中，瑞戈非尼在其 mCRC 适应症中进行了评估，结果表明，对于在第一个 (C1) 和第二个 (C2) 之间有 M-2 积累的患者，其 OS 具有重大获益) 瑞戈非尼 (M2 C2/C1) 周期。 发现 M-2 C2/C1 比值与 D15C1 时测得的瑞戈非尼、M-2 和 M-5 谷浓度之和（C Sum (Rego+M-2+M-5)）显着相关，这可能成为疗效的药理学标志，早于 M-2 C2/C1 比率。 根据受限三次样条分析评估 C Sum 与 OS 之间的关系表明，浓度在 2.5 mg/L 和 5.5 mg/L 之间时获益最佳（中位 OS 为 10.6 个月，而患者为 3.3 和 4.0 个月）浓度分别为 <2.5 mg/L 和 ≥5.5 mg/L）。 该组严重不良事件的发生率也较低，范围为 [≥2.5； <5.5 mg/L]（分别为 0% 与 43% 和 20%）。 这个间隔似乎可以限制导致治疗中断和/或早期进展的严重毒性，这可以解释当浓度超出范围时死亡的过度风险。
RePERSO 研究建议调整瑞戈非尼剂量方案，首先考虑 Csum 的测量，其次考虑治疗期间毒性的发生。 这种通过治疗药物监测药理学剂量优化策略进行的治疗个性化旨在验证瑞戈非尼治疗药物监测的概念证明，并使用先前定义的 Csum 治疗范围提高患者 OS 的益处。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Caen、法国
- CHU Caen
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Créteil、法国
- AP-HP Henri Mondor
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Grenoble、法国
- Institut Daniel Hollard, Groupe Hospitalier Mutualiste de Grenoble
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Nantes、法国
- CHU Nantes
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Paris、法国
- AP-HP St Antoine
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Rennes、法国
- Centre Eugene Marquis
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Rennes、法国
- Chu Rennes
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Rouen、法国
- CHU Rouen
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Tours、法国
- CHU Tours
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- - 签署并注明日期的知情同意书
- 在签署知情同意书 (ICF) 时年满 18 岁的男性或女性患者
- 患者必须患有经组织学证实的转移性结直肠癌
- 先前接受过标准治疗的患者，包括氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、抗 VEGF（贝伐珠单抗或阿柏西普）和抗 EGFR（西妥昔单抗或帕尼单抗），用于 RAS 野生型肿瘤患者
- 在伴有 MSI-H 的 mRCC 中，患者必须接受过免疫治疗。 对于具有 BRAF 突变的 mRCC，如果符合条件，患者应该接受过 BRAF 抑制剂。
- 先前接受过 BRAF 抑制剂治疗的 BRAF V600E 突变患者。
- ECOG PS = 0 或 1
- 大于一厘米的成像目标必须在 CT 上可见
患者必须具有足够的骨髓、肾和肝功能，如瑞戈非尼开始前 7 天内进行的治疗前检查所证明： 正常器官功能定义如下：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.3 Giga/L
- 血小板 > 100 Giga/L
- 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
- 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN（正常上限）或肾小球滤过率 (GFR) ≥30 ml/min/1.73m2 根据改良肾脏疾病饮食（MDRD）或 CKD-EPI（慢性肾脏病流行病学协作）缩写公式
- AST 和 ALT ≤3 x ULN（≤5.0 × ULN 对于癌症肝受累的患者）
- 总胆红素≤2 X ULN
- 碱性磷酸酶 ≤3 x ULN（≤5 x ULN 患有肝癌和/或骨转移的患者）。 如果碱性磷酸酶 > 3 ULN，则必须进行肝同工酶 5-核苷酸酶或 GGT 测试；肝同工酶 5-核苷酸酶必须在正常范围内和/或 GGT < 3 x ULN
- 研究药物开始前 3 个月内没有急性胰腺炎的论据
- 无蛋白尿：≥ 1+ 蛋白需要 24 小时尿液收集，必须显示总蛋白排泄量 <1000 mg/24 小时
- INR/PTT ≤1.5 x ULN
- 允许使用华法林或肝素等药剂进行治疗的患者参加，前提是先前没有证据表明凝血参数存在潜在异常。 至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR/PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定
- 有生育能力的女性和男性患者必须同意在参与研究期间和完成治疗后 3 个月内使用充分的避孕措施
- 有生育能力的女性必须在随机分组前 7 天内进行血清 β-HCG 妊娠试验阴性
- 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序
- 加入社会保障系统的患者
排除标准：
- -既往接受过瑞戈非尼和任何既往抗血管生成抑制剂治疗，贝伐珠单抗除外
- 对活性物质或任何赋形剂过敏
- 未完成清除的全身性癌症治疗（一般为 3 周，除了卡培他滨有 1 周的清除）
- 与细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 诱导剂或抑制剂或 UGT1A9 抑制剂联合治疗
- 无法吞咽口服药物的患者
- 消化道阻塞、慢性炎症性肠病或任何吸收不良情况
- 入组前 5 年内原发部位或组织学与结直肠癌不同的既往或并发癌症，但经过根治性治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤（Ta [非浸润性肿瘤]、Tis [原位癌] 和 T1 [肿瘤侵犯固有层])
- 持续的不受控制的感染（病毒、细菌或真菌）
- 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染、活动性乙型或丙型肝炎或需要抗病毒治疗的慢性乙型或丙型肝炎的已知病史
- 哺乳
- 未控制的高血压（收缩压 >140 mmHg 或舒张压 >90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理）
- 动脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），研究药物开始前 6 个月内
- 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）
- 研究药物开始前 6 个月内发生心肌梗塞
- 研究药物开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ 3 级，NCI-CTCAE v 5.0
- 研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤
- 不愈合的伤口、溃疡或骨折
- 未解决的高于 1 级的毒性，NCI-CTCAE v 5.0，归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发、贫血、甲状腺功能减退症和奥沙利铂诱发的神经病变
- 任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会学或地理条件
- 受法律保护（司法保护、监护或监督）的成年人、被剥夺自由的人
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：病人
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第 15 天瑞戈非尼给药后第 2 周期和第 3 周期开始时的剂量调整
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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从纳入到死亡时间
大体时间：12个月
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根据药物及其代谢物的血浆浓度确定对瑞戈非尼的“最佳暴露”是否可以改善 mCRC 患者的总生存期
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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十个月存活率
大体时间：10个月
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入组后 10 个月存活的患者百分比
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10个月
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客观反应率
大体时间：12个月
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客观缓解率 (ORR) 定义为完全或部分缓解患者的比率
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12个月
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疾病控制率
大体时间：12个月
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疾病控制率（DCR）定义为完全缓解、部分缓解或病情稳定的患者比例，
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12个月
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无进展生存期
大体时间：12个月
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无进展生存期 (PFS) 定义为从纳入到首次观察到疾病进展（放射学或临床）或因任何原因死亡（如果死亡发生在记录到进展之前）的时间。
执行肿瘤扫描的实际日期将用于此计算。
在分析时没有疾病进展或死亡的患者的 PFS 将在肿瘤评估的最后日期删失。
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12个月
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严重的毒性
大体时间：12个月
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具有显着毒性（≥ 3 级）的患者百分比。
将评估从纳入到研究药物停药后 28 天的不良事件，并根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 5.0 版进行分类。
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12个月
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最佳曝光百分比
大体时间：2个月
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第 1 周期和第 2 周期“最佳暴露”患者的百分比 - 即第 15 天的 Csum 在 [2.5 - 5.5 mg/L] 范围内）
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2个月
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不同代谢物2血浆比例患者总生存期差异
大体时间：2个月
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代谢物 2 Cycle2/Ccyle1 血浆浓度低比率的一半患者的总生存期与代谢物 2 Cycle2/Cycle1 血浆浓度高比率的一半患者的总生存期相比
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2个月
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遗传多态性影响
大体时间：12个月
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瑞戈非尼代谢相关基因的遗传多态性及瑞戈非尼及其代谢物的血浆浓度
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12个月
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身体构成
大体时间：12个月
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身体成分将通过在基线时进行的计算机断层扫描 (CT-scan) 成像和治疗期间的肿瘤反应评估来确定。
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12个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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