CAR-T細胞療法を受けている患者の組織研究 (CAR_21_01) (CAR_21_01)

「CAR-T」免疫療法 (「キメラ抗原受容体 T 細胞療法」) は、特定の抗原に対する化学受容体を発現する T 細胞に基づく療法であり、他の治療法に反応しなかったある種の腫瘍血液学的病変を有する患者に適応されます。例：びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性B細胞縦隔リンパ腫、形質転換濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病を含む再発性または難治性の非ホジキンリンパ腫、小児および若年成人（26歳未満）および複数の骨髄腫。 この治療法は、レシピエント患者の免疫系を変更して、細胞が操作された抗原を発現している新生物細胞を認識して根絶できるようにする、個別化された生細胞免疫療法からなる完全に革新的なアプローチです。 CAR-T 療法は、患者の末梢血から分離された、キメラ受容体をコードする遺伝物質の統合によって操作された、患者の特定の免疫細胞 (T リンパ球) を使用します。疾患。

このアプローチには、いくつかの生物学的利点があります。

1. 新しい特定の活性化メカニズムを備えた「再プログラムされたT細胞」を患者に供給します。
2. がん細胞に対する免疫寛容を克服する;
3. HLAを介した抗原認識制限メカニズムをバイパスします。欧州連合とイタリアで販売承認 (AIC) を取得した CAR-T 療法は、Kymriah 薬、Yescarta 薬です。

承認されている治療適応症は次のとおりです。

• Kymriah (tisagenlecleucel): B 細胞性急性リンパ芽球性白血病の 25 歳までの小児および若年成人患者で、化学療法に反応したことがないか、同種造血幹細胞移植または少なくとも 2 ラインの化学療法後に再発した患者。すでに少なくとも 2 ラインの全身療法を受けたびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫または DLBCL の患者。
• Yescarta (axicabtagene ciloleucel): びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫または DLBCL、原発性縦隔 B 細胞性リンパ腫または PMBCL の患者で、少なくとも 2 種類の全身療法をすでに受けている。 CAR-T 療法は、上記のリンパ増殖性疾患の重要な治療オプションであり、以前の標準的な戦略 (化学療法および造血幹細胞移植) が有効であることが証明されていない患者で研究されています。

CAR-T 療法は、進行した疾患を持ち、従来の化学療法に抵抗性を示す患者にとって効果的な最後の治療法の選択肢ですが、CAR-T 療法の使用には深刻な合併症がないわけではなく、まったく逆です。 特に、次のようなものがあります。

• サイトカイン放出症候群 (CRS);
• B リンパ球の減少 (低ガンマグロブリン血症);
• 神経学的副作用;

CAR-T 療法の毒性の根底にある大規模な炎症反応の決定要因の理解は、ほとんど不明のままです。 標的腫瘍細胞に対する CAR 細胞の「標的効果」と定義されるもの、およびその結果としての免疫応答が、大規模な炎症誘発性サイトカイン反応を引き起こす要因の 1 つであるというのが、医学科学界の共通の意見ですが、基礎となるメカニズム、および治療を予測して個別化できるメカニズム、さらには予防するメカニズムはまだ定義されていません。 CAR T の産生に使用される白血球集団 (特に CD4 と CD8) の組成と比率が患者の臨床転帰に影響を与える可能性があるという仮説が立てられており、この点に関していくつかの研究が利用可能になり始めています。 特に、患者のCAR細胞の増殖と持続性は、治療自体の有効性を決定する上で重要な要素です。 したがって、患者の臨床経過において、CD3 + CAR + 集団と CD3 + CAR- 集団の両方でさまざまな細胞サブセットを特徴付ける必要があります。 リンパ球集団自体のエピジェネティックな状態、およびそれに関連する患者の生物学的年齢を研究することも基本です。 実際、それは臨床反応において基本的な役割を果たすと考えられている要素です。 実際、被験者の生物学的年齢の評価は、分子マーカー（有核細胞のエピジェネティックな状態など）で構成される指標であり、暦年齢と強く相関していますが、単一の個人の老化の速度を表すことができます。彼の免疫系の細胞だけでなく、その結果、暦年齢よりも強調して、治療と彼の炎症状態に関連する健康上のリスクを強調することができます. 私たちが検討している全体像で考慮すべきさらなる要素は、マイクロRNA（miRNA）がT細胞の生存、分化、および機能の重要な調節因子として果たす役割であり、これらはすべて免疫療法の結果に影響を与える重要な要因です. CAR細胞に基づく養子。 マイクロ Rna は、特に炎症の調節において、細胞遺伝子発現の調節機能を持つ RNA の短い鎖です。 このため、私たちが検討している文脈でそれらを研究することは、最も重要です。

これらの前提を考えると、研究の主な目的は次のとおりです。

1. CAR-T 療法を受けている患者から採取した末梢血サンプルにおけるエピジェネティクスの研究。 特に、エピゲノムとその患者の臨床結果との相関関係を決定するために、プラズマナノベシクルに含まれる循環白血球および細胞外画分でエピジェネティック分析が行われます。
2. CAR-T療法を受けている患者の細胞外小胞および白血球から抽出されたマイクロRNAの研究。レベルを患者の臨床転帰と相関させる。
3. レベルを患者の臨床転帰と相関させるための、血液学的患者の PRE および POST CAR-T 細胞注入におけるリンパ球および骨髄集団の研究。これらの目的を追求するために、単一中心の探索的研究が開始されます。これには、CAR-T 細胞の注入を受けた患者に、in vitro でヒト組織 (この場合は血液) を使用することが含まれます。 この研究は、ボローニャの IRCCS 大学病院の高度細胞療法プログラムで CAR-T 細胞注入を受けているすべての患者に提供されます。 この研究は、年間 35 人の患者が登録され、5 年間続くと予想されます。 サンプルの分析は、この研究の共著者である Massimiliano Bonafè 教授の研究室で無料で行われます。

末梢血サンプルを使用して研究を実施し、次の時点で採取します。

• アフェレーシスへ;
• 病棟に入るとき;
• -1日目;
• 0日目（注入後2時間）;
• +1、+3、+5、+7、+9、+11、+13、+30、+90、+180、+365。

組織のサンプリングは、移植された患者の日常的な臨床診療における現在の標準を表すサンプリングと一致します。したがって、サンプルは、通常の診断支援手順を無効にしないように注意して取得されます。 この研究の結果は、CAR-T療法の合併症を管理し、その根底にある生物学的メカニズムを理解することを目的とした、最も重要な臨床ケアへの影響をもたらすでしょう。