CAR-T 세포 치료를 받는 환자의 조직 연구(CAR_21_01) (CAR_21_01)

"CAR-T" 면역요법("키메라 항원 수용체 T 세포 요법")은 다른 형태의 치료에 반응하지 않는 일부 유형의 종양혈액학적 병리를 가진 환자를 위해 지정된 특정 항원에 대한 화학 수용체를 발현하는 T 세포를 기반으로 하는 요법이며, 재발성 또는 불응성 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 원발성 B 세포 종격동 림프종, 변형된 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 소아 및 청년(<26세) 및 다발성 골수종. 이 요법은 세포가 조작된 항원을 발현하는 종양 세포를 인식하고 박멸할 수 있도록 수용 환자의 면역 체계를 수정하는 개인화된 생세포 면역 요법으로 구성된 절대적으로 혁신적인 접근 방식입니다. CAR-T 요법은 환자의 말초 혈액에서 분리되고 키메라 수용체를 암호화하는 유전 물질의 통합을 통해 조작된 환자의 특정 면역 세포(T 림프구)를 사용하고 시험관 내에서 확장된 다음 재주입되어 면역 체계 반응을 활성화합니다. 질병.

이 접근법에는 몇 가지 생물학적 이점이 있습니다.

1. 새롭고 특정한 활성화 메커니즘을 가진 "재프로그래밍된 T 세포"를 환자에게 공급하기 위해;
2. 암 세포에 대한 면역 내성 극복;
3. HLA 매개 항원 인식 제한 메커니즘 우회; 유럽 ​​연합과 이탈리아에서 마케팅 승인(AIC)을 획득한 CAR-T 치료제는 Kymriah 약물, Yescarta 약물입니다.

승인된 치료 적응증은 다음과 같습니다.

• Kymriah(tisagenlecleucel): 화학요법에 전혀 반응하지 않았거나 동종이계 조혈모세포 이식 후 또는 최소 2주 화학요법 후 재발한 B세포 급성 림프구성 백혈병을 앓고 있는 25세 이하의 소아 및 젊은 성인 환자; 이미 2회 이상의 전신 요법을 받은 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 DLBCL 환자;
• Yescarta(axicabtagene ciloleucel): 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBCL) 환자로서 이미 2회 이상의 전신 요법을 받은 환자. CAR-T 요법은 위에 나열된 림프증식성 질환에 대한 중요한 치료 옵션을 나타내며 이전 표준 전략(화학 요법 및 조혈 줄기 세포 이식)이 효과적인 것으로 입증되지 않은 환자에서 연구되었습니다.

CAR-T 요법은 진행성 질환이 있고 기존 화학 요법에 내성이 있는 환자에게 효과적인 마지막 치료 옵션을 나타내지만, CAR-T 요법의 사용에는 심각한 합병증이 없는 것은 아니며 정반대입니다. 특히 다음이 있습니다.

• 사이토카인 방출 증후군(CRS);
• B 림프구 감소(저감마글로불린혈증);
• 신경학적 부작용;

CAR-T 요법의 독성을 뒷받침하는 대규모 염증 반응의 결정 요인에 대한 이해는 대체로 불분명합니다. 표적 종양 세포에 대한 CAR 세포의 "표적 효과" 및 그에 따른 면역 반응으로 정의되는 것이 대량의 전염증성 사이토카인 반응을 유발하는 요인 중 하나라는 것이 의학계에서 공통된 의견이지만, 기본이 되는 메커니즘과 치료를 예측하고 개인화하거나 예방할 수 있는 메커니즘은 아직 정의되지 않았습니다. CAR T 생산에 사용되는 백혈구 집단(특히 CD4 및 CD8)의 구성 및 비율이 환자의 임상 결과에 영향을 미칠 수 있다는 가설이 세워지고 여러 연구가 이와 관련하여 이용 가능하기 시작했습니다. 특히, 환자에서 CAR 세포의 증식과 지속성은 치료 자체의 효과를 결정하는 핵심 요소입니다. 따라서 환자의 임상 과정에서 CD3 + CAR + 집단 및 CD3 + CAR- 집단 모두에서 다양한 세포 서브세트를 특성화할 필요성이 있습니다. 또한 림프구 집단 자체의 후생유전학적 상태와 연결된 환자의 생물학적 연령을 연구하는 것도 기본입니다. 실제로 임상 반응에서 근본적인 역할을 하는 것으로 여겨지는 요소입니다. 사실, 피험자의 생물학적 나이에 대한 평가는 분자 마커(유핵세포의 후생유전학적 상태 등)로 구성된 지표로, 연대기적 연령과 밀접한 관련이 있지만 한 개인의 노화 속도를 표현할 수 있으며, 뿐만 아니라 그의 면역 체계의 세포, 결과적으로 연대기적 연령보다 더 강조하여 치료 및 그의 염증 상태와 관련된 건강 위험을 강조할 수 있습니다. 우리가 고려하고 있는 전체 그림에서 고려해야 할 추가 요소는 마이크로RNA(miRNA)가 T 세포 생존, 분화 및 기능의 중요한 조절자로서 역할을 하며, 이 모두는 면역 요법의 결과에 영향을 미치는 핵심 요소입니다. CAR 세포에 기반한 입양. MicroRNA는 특히 염증 조절에서 세포 유전자 발현의 조절 기능을 가진 RNA의 짧은 가닥입니다. 이러한 이유로 우리가 고려하고 있는 맥락에서 그것들을 연구하는 것이 가장 중요합니다.

이러한 전제를 바탕으로 연구의 주요 목표는 다음과 같습니다.

1. CAR-T 치료를 받는 환자에게서 채취한 말초 혈액 샘플의 후생유전학 연구. 특히, 혈장 나노베시클에 포함된 순환 백혈구 및 세포외 분획에서 후성유전학 분석을 수행하여 후성유전체 및 환자의 임상 결과와의 상관관계를 결정합니다.
2. CAR-T 치료를 받는 환자의 세포외 소포 및 백혈구에서 추출한 microRNA에 대한 연구로 환자의 임상 결과와 수준의 상관관계를 확인합니다.
3. 수준을 환자의 임상 결과와 연관시키기 위한 혈액학 환자 PRE 및 POST CAR-T 세포 주입에서 림프구 및 골수 집단 연구; 이러한 목표를 추구하기 위해 CAR-T 세포 주입을 받는 환자의 체외에서 인간 조직(이 경우 혈액)을 사용하는 단일 중심 및 탐색적 연구가 시작될 것입니다. 이 연구는 볼로냐 IRCCS 대학 병원의 고급 세포 치료 프로그램에서 CAR-T 세포 주입을 받는 모든 환자에게 제공될 예정입니다. 이 연구는 연간 35명의 환자를 등록하여 5년 동안 지속될 것으로 예상됩니다. 샘플 분석은 연구의 공동 저자인 Massimiliano Bonafè 교수의 실험실에서 무료로 수행됩니다.

말초 혈액 샘플은 연구를 수행하는 데 사용되며 다음 시간에 채취됩니다.

• 성분 채집;
• 와드에 들어갈 때;
• -1일;
• 0일(주입 후 2시간);
• 하루 +1, +3, +5, +7, +9, +11, +13, +30, +90, +180, +365;

조직 샘플링은 이식된 환자의 일상적인 임상 실습에서 현재 표준을 나타내는 샘플링과 일치합니다. 따라서 정상적인 진단 지원 절차를 무효화하지 않도록 주의하면서 샘플을 채취합니다. 이 연구의 결과는 CAR-T 요법의 합병증을 관리하고 그 기저에 있는 생물학적 메커니즘을 이해하는 것을 목표로 하는 임상 치료에 가장 중요한 영향을 미칠 것입니다.