手術不能/切除不能な肝細胞癌に対するSBRTとデュルバルマブ

包含基準:

1. 患者は組織学的または放射線学的にHCCと確認されている必要があります。 HCC の放射線診断では、イメージング上で動脈相における早期の動脈増強と門脈相における造影剤の洗い流しを実証するために、造影コンピューター断層撮影法または磁気共鳴画像法が必須です。
2. 手術不能または切除不能な非転移性HCC（腫瘍切除または肝移植の形態）は、5回に分けて行われる定位的体部放射線療法の適用が可能です。 高周波アブレーション、経動脈化学塞栓術、放射線塞栓術などの局所領域療法の後に放射線学的に進行性の疾患が証明されている場合には、事前の局所領域療法が許可されます。
3. インフォームド・コンセントフォーム (ICF) およびこのプロトコルに記載されている要件および制限への準拠を含む、署名済みのインフォームド・コンセントを与えることができる。 書面によるインフォームドコンセントおよび現地で必要な許可（例: 米国では医療保険の相互運用性と説明責任法、EU では欧州連合 [EU] データプライバシー指令)、スクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に患者/法定代理人から取得します。
4. インフォームドコンセントに署名した日の年齢が 18 歳以上であること。
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス スケールでパフォーマンス ステータスが 0 または 1 である。
6. Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) の病期分類システムに基づくステージ C またはそれ以前の HCC。
7. 7 以下の Child-Pugh。
8. 包含基準 7 に定義されている適切な臓器機能を証明するため、すべてのスクリーニング検査は治験登録の 28 日前から治験薬の初回投与までに実施する必要があります。

9. 適切な血清血液学的機能は次のように定義されます。

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥1.0 x 10^9/l
   • 血小板 ≥50 x 10^9/l
   • ヘモグロビン ≥9 g/dL

   適切な血清生化学機能は次のように定義されます。

   • 血清ビリルビン≤1.5 x 制度上の正常上限値（ULN）。 <<これは、ギルバート症候群（溶血や肝臓の病理がないにもかかわらず、主に非結合型の持続性または再発性の高ビリルビン血症）が確認されている患者には適用されず、医師との相談がある場合にのみ許可されます。
   • 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) / アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) が施設上の正常上限値の 2.5 倍以下 (肝転移がない場合、その場合は ULN の 5 倍以下でなければならない)
   • 測定されたクレアチニン クリアランス (CL) > 40 mL/分、または Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニン クリアランスの測定のための 24 時間の採尿による計算クレアチニン CL > 40 mL/分:

   男性:

   クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

   女性:

   クレアチニン CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年齢) x 0.85 72 x 血清クレアチニン (mg/dL)

10. 国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）がULNの1.5倍以下（ただし、PTまたは活性化分割トロンボプラスチン時間（APTT）が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、対象が抗凝固療法を受けている場合を除く）。 PTまたはAPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、対象が抗凝固剤療法を受けている場合を除き、APTTがULNの1.5倍以下。
11. 妊娠の可能性のある女性被験者は、治験登録から治験薬の投与までの24時間以内に尿または血清の妊娠が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性である場合、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

12. 妊娠の可能性のある女性被験者は、2つの避妊方法を使用するか、外科的に避妊するか、治験薬の最後の投与後31週間まで治験期間中異性行為を控える意思がある必要があります。 妊娠の可能性のある対象者は、避妊手術を受けていない人、または1年以上月経がなくなっていない人です。 次の年齢固有の要件が適用されます。

    • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンと卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
    • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、最後の月経が 1 年以上前に放射線誘発性閉経があった場合、最後の月経が 1 年以上前に化学療法誘発性閉経があった場合、閉経後とみなされます。 1年以上前に月経があった、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術、または子宮摘出術）を受けた。
13. 男性被験者は、治験治療の初回投与から開始して治験治療の最後の投与後31週間まで、適切な避妊方法を使用することに同意する必要がある。
14. 以前の照射野と提案された照射野の高線量領域が重複しない限り、研究に入る前にウォッシュアウト期間なしで他の部位への事前照射を許可します。 以前の高線量領域が目的の放射線の高線量領域と重なる患者の場合、4 か月の休薬期間が必要になります。 このような治療の安全性は、治療を行う放射線腫瘍医の裁量によって決まります。
15. 過去の中枢神経系（CNS）放射線照射は、累積放射線量が治療放射線腫瘍医の判断による重要構造の許容範囲を超えない限り許可されます。
16. 患者は、治療およびフォローアップを含む計画された訪問および検査を受けることを含む、研究期間中、プロトコルに従う意思があり、遵守することができます。
17. 少なくとも12週間の余命が必要です。

除外基準:

1. 現在、治験薬の研究に参加している、または参加したことがある、または治療の初回投与から4週間以内または5半減期のいずれか短い方以内に治験機器を使用している。
2. 研究募集前の過去3か月以内に重度の活動性強皮症、狼瘡、その他のリウマチ性疾患または自己免疫疾患と診断されている。 臨床的に重度の自己免疫疾患または全身性ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群の文書化された病歴を持つ患者は、この研究への参加が許可されません。 白斑または小児喘息/アトピーが解決した被験者は、この規則の例外です。 気管支拡張薬の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする被験者は研究から除外されません。 ホルモン補充により安定した甲状腺機能低下症の被験者は、この研究から除外されません。
3. この研究に参加する前にモノクローナル抗体、免疫療法、または免疫チェックポイント阻害剤の投与を受けている。
4. -治験薬投与前の3週間以内に化学療法または標的小分子療法（ソラフェニブまたは他の抗血管内皮増殖因子阻害剤を含む）を受けている、または有害事象から回復していない（すなわち、グレード1以下またはベースライン）以前に投与された薬剤が原因。 *注: 永続的 ≤ グレード 2 の毒性を持つ被験者 (例: 神経障害）、または日常的な医学的管理によって矯正される毒性（例： 甲状腺機能低下症に対する甲状腺代替療法）は、この基準の例外であり、研究の対象となる可能性があります。 *注意: 被験者が大手術を受けた場合、治療を開始する前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復していなければなりません。 *注: グレード 2 以下のアミラーゼまたはリパーゼの上昇異常があり、対応する臨床症状 (例: 膵炎の症状）はこの基準の例外であり、研究の対象となる可能性があります。
5. 進行中の、または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍がある。 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、緩悪性リンパ腫、または潜在的に治癒療法を受けた上皮内子宮頸癌が含まれます。
6. 移植片対宿主病のエピソードの有無にかかわらず、過去の固形臓器移植の病歴がある。
7. 移植片対宿主病のエピソードの有無に関わらず、同種骨髄移植および末梢幹細胞レスキューの既往がある。
8. 利尿剤療法または穿刺を必要とする臨床的に重大なまたは症候性の腹水がある。
9. 活動性肝外転移が知られている。 治療を受けた肝外転移が安定しており、4週間以上全身治療を必要としない患者が対象となる。
10. 癌性髄膜炎（軟髄膜癌腫症としても知られる）があることが知られています。
11. 静脈内全身療法または入院を必要とする活動性感染症を患っている。
12. -治験の結果を混乱させる可能性がある、治験の全期間にわたる被験者の参加を妨げる可能性のある、精神障害または薬物乱用障害を含む、何らかの状態、治療、または検査異常の既往または現在の証拠がある、または治験に参加していない治療する研究者の意見では、参加することが被験者の最善の利益であると考えられます。
13. -妊娠中または授乳中であるか、スクリーニング来院から最後の治験治療投与後31週間までの予想される治験期間内に妊娠または出産を予定している。
14. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) (HIV 1/2 抗体) の既知の病歴がある。 抗 HIV1 または抗 HIV2 の定期的な検査は必須ではありません。
15. 未治療のB型肝炎感染。 慢性B型肝炎感染症患者（HBs抗原陽性と定義）は、少なくとも1ヶ月間抗ウイルス療法を開始しており、この研究の全期間を通じて抗ウイルス療法を継続している場合に適格となります。
16. -治験治療の初回投与の30日前に生ワクチンを受けている。
17. 以前の放射線治療によりグレード4の毒性を経験している。
18. 以前の頭蓋内放射線治療、抗プログラム細胞死-1（PD-1）治療、または細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4（CTLA-4）阻害剤治療のいずれかにより、グレード3〜4の頭蓋内毒性（下垂体炎またはCNS毒性）を経験している。
19. 免疫療法の開始時に4mg/日を超えるデキサメタゾンまたはその同等物を服用している、または治療開始から1週間以内に3日間連続して4mg/日を超えるデキサメタゾンまたはその同等物を必要とした。
20. 以下に対するアレルギーおよび薬物副作用： 研究薬の成分に対するアレルギーの病歴。モノクローナル抗体に対する重度の過敏反応の病歴。
21. -抗CTLA-4剤またはPD-1/PD-L1剤、または他の形態の免疫療法を利用した以前の全身療法。
22. SBRTによる治療を計画している領域に対して以前に放射線療法（>1Gyと定義）を受けている。
23. -IPの最初の投与前28日以内に大規模な外科的処置（治験責任医師が定義）。 注: 緩和目的での孤立病変の局所手術は許容されます。
24. フリデリシアの式 (QTcF) を使用して心拍数を補正した平均 QT 間隔 3 回の ECG から計算された 470 ミリ秒以上 (5 分間隔で 15 分以内)
25. -デュルバルマブの初回投与前の14日以内に免疫抑制剤を現在または以前に使用している。 以下はこの基準の例外です。

(A) 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射 (関節内注射など) (B) プレドニゾンまたはその同等物を《10 mg/日》 を超えない生理学的用量での全身性コルチコステロイド (C) ステロイド過敏反応に対する前投薬（例：CTスキャンの前投薬）