SBRT e Durvalumabe para Carcinoma Hepatocelular Inoperável/Irressecável

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter CHC confirmado histologicamente ou radiologicamente. Para o diagnóstico radiológico de CHC, uma tomografia computadorizada com contraste ou ressonância magnética é obrigatória para demonstrar o realce arterial precoce na fase arterial e a lavagem do contraste na fase porto-venosa na imagem.
2. CHC não metastático inoperável ou irressecável (na forma de ressecção de tumor ou transplante de fígado) passível de radioterapia estereotáxica administrada em 5 frações. A terapia locorregional anterior, incluindo ablação por radiofrequência, quimioembolização transarterial, radioembolização, é permitida desde que a doença radiologicamente progressiva seja demonstrada após essas terapias locoregionais.
3. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde nos EUA, Diretiva de Privacidade de Dados da União Europeia [UE] na UE) obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
4. Ter >/= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
5. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Um CHC em estágio C ou anterior com base no sistema de estadiamento do Câncer de Fígado da Barcelona Clinic (BCLC).
7. Um Child-Pugh de 7 ou menos.
8. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido no Critério de inclusão 7, todos os exames laboratoriais devem ser realizados 28 dias antes do registro do estudo até a primeira dose do medicamento do estudo.

9. Funções hematológicas séricas adequadas definidas como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Plaquetas ≥50 x 10^9/l
   • Hemoglobina ≥9 g/dL

   Funções bioquímicas séricas adequadas definidas como:

   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). <<Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.>>
   • Aspartato aminotransferase sérica (AST) / alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5 vezes o LSN
   • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Homens:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Fêmeas:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Razão Normalizada Internacional (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1,5 ​​vezes o ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina particional ativada (APTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes. APTT ≤1,5 ​​vezes o ULN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou APTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar urina ou gravidez sérica negativa dentro de 24 horas desde a inscrição no estudo até a administração da dose do medicamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

12. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 31 semanas após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por >1 ano. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥ 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
13. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia do estudo até 31 semanas após a última dose da terapia do estudo.
14. Permitiremos radiação prévia para outros locais, sem período de washout, antes da entrada no estudo, desde que as regiões de alta dose dos campos de radiação anteriores e propostos não se sobreponham. Em pacientes onde a área de alta dose anterior se sobrepõe à área de alta dose da radiação pretendida, será necessário um período de washout de 4 meses. A segurança de tal tratamento ficará a critério do oncologista responsável pelo tratamento.
15. A radiação prévia do sistema nervoso central (SNC) é permitida, desde que as doses cumulativas de radiação não excedam a tolerância de estruturas críticas, conforme julgado pelo oncologista responsável pelo tratamento.
16. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
17. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usando um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose de tratamento ou 5 meias-vidas, o que for mais curto.
2. Tem um diagnóstico de esclerodermia ativa grave, lúpus, outra doença reumatológica ou autoimune nos últimos 3 meses antes do recrutamento para o estudo. Pacientes com história documentada de doença autoimune clinicamente grave ou síndrome que requeira esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores não serão permitidos neste estudo. Indivíduos com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida são uma exceção a essa regra. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não são excluídos do estudo. Indivíduos com hipotireoidismo estável em reposição hormonal não são excluídos deste estudo.
3. Teve um anticorpo monoclonal anterior, imunoterapia ou inibidores do ponto de controle imunológico antes do recrutamento para este estudo.
4. Teve quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas (incluindo sorafenibe ou outro inibidor do fator de crescimento endotelial antivascular) dentro de 3 semanas antes da administração do medicamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente previamente administrado. *Observação: Indivíduos com toxicidade permanente ≤ Grau 2 (por exemplo, neuropatia) ou toxicidades corrigidas por meio de tratamento médico de rotina (por exemplo, substituição da tireoide para hipotireoidismo), são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo. *Observação: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia. *Observação: Indivíduos com anormalidades de elevação de amilase ou lipase ≤ Grau 2 que não apresentam manifestações clínicas correspondentes (por exemplo, manifestação de pancreatite), são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
5. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, linfomas indolentes ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa
6. Tem história de transplantes de órgãos sólidos anteriores com ou sem episódios de doença do enxerto contra o hospedeiro.
7. Tem história de transplante alogênico de medula óssea e resgate de células-tronco periféricas, com ou sem episódios de doença do enxerto contra o hospedeiro.
8. Tem ascite clinicamente significativa ou sintomática que requer terapia diurética ou paracentese.
9. Tem metástases extra-hepáticas ativas conhecidas. Os pacientes com metástases extra-hepáticas tratadas que são estáveis ​​e não requerem nenhum tratamento sistêmico por ≥ 4 semanas são elegíveis.
10. Tem meningite carcinomatosa conhecida (também conhecida como carcinomatose leptomeníngea).
11. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica intravenosa ou internação hospitalar.
12. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial, incluindo transtorno psiquiátrico ou de abuso de substâncias, que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante todo o estudo ou não está no melhor interesse do sujeito em participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
13. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 31 semanas após a última dose do tratamento do estudo.
14. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2). A verificação de rotina para Anti-HIV1 ou Anti-HIV2 não é obrigatória.
15. Infecção por hepatite B não tratada. Os pacientes com infecção crônica por hepatite B (definida como HBsAg positivo) são elegíveis se tiverem iniciado a terapia antiviral por pelo menos 1 mês e continuarem o tratamento antiviral durante toda a duração deste estudo.
16. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do tratamento experimental.
17. Teve toxicidade de Grau 4 em tratamento com radiação anterior.
18. Teve toxicidade intracraniana de Grau 3-4 (hipofisite ou toxicidade do SNC) com radiação intracraniana anterior, antimorte celular programada-1 (PD-1) ou terapia com inibidores da proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4).
19. Está tomando > 4 mg/dia de dexametasona ou equivalente no início da imunoterapia ou necessitou > 4 mg/dia de dexametasona ou equivalente por 3 dias consecutivos dentro de 1 semana após o início do tratamento.
20. Alergias e reações adversas ao medicamento ao seguinte: História de alergia aos componentes do medicamento em estudo; História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
21. Terapia sistêmica prévia utilizando um agente anti CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 ou outras formas de imunoterapia.
22. Teve radioterapia prévia (definida como >1Gy) para o planejamento da área a ser tratada com SBRT.
23. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
24. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECGs (dentro de 15 minutos com 5 minutos de intervalo)
25. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

(A) Esteróides tópicos intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) (B) Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente (C) Esteroides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)