SBRT og Durvalumab for inoperabelt/uoperabelt hepatocellulært karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha histologisk eller radiologisk bekreftet HCC. For radiologisk diagnose av HCC er en kontrastforsterket datatomografi eller magnetisk resonansavbildning obligatorisk for å demonstrere den tidlige arterielle forbedringen i arteriell fase og kontrastutvasking i den porto-venøse fasen på avbildningen.
2. Inoperabel eller ikke-opererbar ikke-metastatisk HCC (i form av tumorreseksjon eller levertransplantasjon) mottagelig for stereotaktisk kroppsstrålebehandling gitt i 5 fraksjoner. Tidligere lokoregional terapi inkludert radiofrekvensablasjon, transarteriell kjemoembolisering, radioembolisering er tillatt forutsatt at det påvises radiologisk progressiv sykdom etter disse lokoregionale terapiene.
3. I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen. Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] dataverndirektivet i EU) innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
4. Være >/= 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
5. Ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
6. Et stadium C eller tidligere HCC basert på Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) iscenesettelsessystem.
7. En Child-Pugh på 7 eller mindre.
8. Demonstrere adekvat organfunksjon som definert i inklusjonskriterier 7, alle screeninglaboratorier bør utføres 28 dager før studieregistrering opp til den første dosen av studiemedikamentet.

9. Tilstrekkelige hematologiske serumfunksjoner definert som:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Blodplater ≥50 x 10^9/l
   • Hemoglobin ≥9 g/dL

   Tilstrekkelige serumbiokjemifunksjoner definert som:

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN). <<Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi), som kun tillates i samråd med sin lege.>>
   • Serumaspartataminotransferase (AST) / alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må det være ≤5 ganger ULN
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance:

   Menn:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinner:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vekt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​ganger ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aktivert partisjonell tromboplastintid (APTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia. APTT ≤1,5 ​​ganger ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller APTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
11. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditet innen 24 timer etter studieregistrering frem til administrering av dosen av studiemedikamentet. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

12. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke to prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 31 uker etter siste dose med studiemedisin. Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i >1 år. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for >1 år siden, hadde kjemoterapiindusert overgangsalder med siste menopause. menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Mannlige forsøkspersoner bør samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til og med 31 uker etter den siste dosen av studieterapien.
14. Vi vil tillate tidligere stråling til andre steder, uten utvaskingsperiode, før studiestart så lenge høydoseområdene til de tidligere og foreslåtte strålingsfeltene ikke overlapper hverandre. Hos pasienter der det tidligere høydoseområdet ville overlappe med høydoseområdet til den tiltenkte strålingen, vil en utvaskingsperiode på 4 måneder være nødvendig. Sikkerheten ved slik behandling vil være opp til den behandlende stråleonkologen.
15. Tidligere stråling fra sentralnervesystemet (CNS) er tillatt så lenge kumulative stråledoser ikke overstiger toleransen for kritiske strukturer som bedømt av den behandlende stråleonkologen.
16. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
17. Må ha en forventet levetid på minst 12 uker.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltar for tiden i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter første dose av behandlingen eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
2. Har en diagnose av alvorlig aktiv sklerodermi, lupus, annen revmatologisk eller autoimmun sykdom i løpet av de siste 3 månedene før studierekruttering. Pasienter med en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler vil ikke bli tillatt i denne studien. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn er et unntak fra denne regelen. Personer som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner er ikke ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonerstatning er ikke ekskludert fra denne studien.
3. Har tidligere hatt et monoklonalt antistoff, immunterapi eller immunkontrollpunkthemmere før rekruttering til denne studien.
4. Har hatt tidligere kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler (inkludert sorafenib eller annen antivaskulær endotelial vekstfaktorhemmer) innen 3 uker før administrering av studiemedikamentet eller som ikke har blitt frisk (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel. *Merk: Personer med permanent ≤ grad 2 toksisitet (f.eks. nevropati) eller toksisitet korrigert gjennom rutinemessig medisinsk behandling (f.eks. skjoldbruskkjertelerstatning for hypotyreose), er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien. *Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet. *Merk: Personer med ≤ grad 2 amylase- eller lipaseforhøyede abnormiteter som ikke har tilsvarende kliniske manifestasjoner (f.eks. manifestasjon av pankreatitt), er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
5. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, indolente lymfomer eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling
6. Har en historie med tidligere solide organtransplantasjoner med eller uten episoder med graft-versus-host-sykdom.
7. Har en historie med allogen benmargstransplantasjon og perifer stamcelleredning, med eller uten noen episoder av graft-versus-host-sykdom.
8. Har klinisk signifikant eller symptomatisk ascites som krever enten diuretikabehandling eller paracentese.
9. Har kjente aktive ekstrahepatiske metastaser. Pasienter med behandlede ekstrahepatiske metastaser som er stabile og som ikke krever noen systemisk behandling i ≥ 4 uker er kvalifisert.
10. Har kjent karsinomatøs meningitt (også kjent som leptomeningeal karsinomatose).
11. Har en aktiv infeksjon som krever intravenøs systemisk terapi eller sykehusinnleggelse.
12. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik, inkludert psykiatrisk lidelse eller ruslidelse, som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller ikke er med i prøven. forsøkspersonens beste interesse for å delta, etter den behandlende etterforskerens mening.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, fra og med screeningbesøket til og med 31 uker etter siste dose av prøvebehandlingen.
14. Har en kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Rutinekontroll for Anti-HIV1 eller Anti-HIV2 er ikke obligatorisk.
15. Ubehandlet hepatitt B-infeksjon. Pasienter med kronisk hepatitt B-infeksjon (definert som HBsAg-positive) er kvalifisert hvis de har startet antiviral behandling i minst 1 måned og fortsetter antiviral behandling gjennom hele studiens varighet.
16. Har fått en levende vaksine 30 dager før første dose av prøvebehandling.
17. Har opplevd grad 4 toksisitet ved behandling med tidligere stråling.
18. Har opplevd grad 3-4 intrakraniell toksisitet (hypofysitt eller CNS toksisitet) med enten tidligere intrakraniell stråling, antiprogrammert celledød-1 (PD-1), eller cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein 4 (CTLA-4) hemmerbehandling.
19. Tar >4mg/dag med deksametason eller tilsvarende ved starten av immunterapi eller har krevd >4mg/dag med deksametason eller tilsvarende i 3 påfølgende dager innen 1 uke etter behandlingsstart.
20. Allergier og uønskede legemiddelreaksjoner på følgende: Anamnese med allergi for å studere legemiddelkomponenter; Anamnese med alvorlig overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
21. Tidligere systemisk terapi ved bruk av et anti-CTLA-4- eller PD-1/PD-L1-middel eller andre former for immunterapi.
22. Har tidligere hatt strålebehandling (definert som >1Gy) til området som planlegger å bli behandlet med SBRT.
23. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
24. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet fra 3 EKG (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom)
25. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før første dose av durvalumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

(A) Intranasale, inhalerte, topikale steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon) (B) Systemiske kortikosteroider ved fysiologiske doser som ikke skal overstige <<10 mg/dag>> av prednison eller tilsvarende (C) Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)