SBRT y Durvalumab para el carcinoma hepatocelular inoperable/no resecable

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener CHC confirmado histológica o radiológicamente. Para el diagnóstico radiológico de CHC, es obligatoria una tomografía computarizada con contraste o una resonancia magnética para demostrar el realce arterial temprano en la fase arterial y el lavado de contraste en la fase porto-venosa en la imagen.
2. CHC no metastásico inoperable o no resecable (en forma de resección tumoral o trasplante de hígado) susceptible de radioterapia corporal estereotáctica administrada en 5 fracciones. Se permite la terapia locorregional previa, incluida la ablación por radiofrecuencia, la quimioembolización transarterial y la radioembolización, siempre que se demuestre enfermedad progresiva radiológicamente después de estas terapias locorregionales.
3. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (p. Ley de Portabilidad y Responsabilidad de Seguros Médicos en los EE. UU., Directiva de Privacidad de Datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
4. Tener >/= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
5. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
6. Un CHC en estadio C o anterior basado en el sistema de estadificación Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
7. Un Child-Pugh de 7 o menos.
8. Demostrar una función adecuada de los órganos tal como se define en el Criterio de inclusión 7, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse 28 días antes del registro del estudio hasta la primera dosis del fármaco del estudio.

9. Funciones hematológicas séricas adecuadas definidas como:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Plaquetas ≥50 x 10^9/l
   • Hemoglobina ≥9 g/dL

   Funciones bioquímicas séricas adecuadas definidas como:

   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (ULN). <<Esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente que es predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), a quienes solo se les permitirá consultar con su médico.>>
   • Aspartato aminotransferasa sérica (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 veces el ULN
   • Depuración de creatinina medida (CL) >40 ml/min o CL de creatinina calculada >40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina:

   Hombres:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

   Hembras:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

10. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina particional activada (TTPA) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes. APTT ≤1,5 ​​veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante, siempre que el PT o el APTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
11. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo de orina o suero negativo dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción en el estudio hasta la administración de la dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

12. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 31 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥ 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
13. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 31 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.
14. Permitiremos la radiación previa a otros sitios, sin período de lavado, antes del ingreso al estudio, siempre que las regiones de dosis alta de los campos de radiación propuestos y anteriores no se superpongan. En los pacientes en los que el área de dosis alta anterior se solaparía con el área de dosis alta de la radiación prevista, se requerirá un período de lavado de 4 meses. La seguridad de dicho tratamiento quedará a criterio del oncólogo radioterápico tratante.
15. Se permite la radiación previa al sistema nervioso central (SNC) siempre que las dosis de radiación acumuladas no excedan la tolerancia de las estructuras críticas según lo juzgue el oncólogo de radiación tratante.
16. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
17. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

Criterio de exclusión:

1. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento o 5 semividas, lo que sea más corto.
2. Tiene un diagnóstico de esclerodermia activa grave, lupus u otra enfermedad reumatológica o autoinmune en los últimos 3 meses antes del reclutamiento para el estudio. Los pacientes con antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores no podrán participar en este estudio. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta son una excepción a esta regla. Los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no están excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal no están excluidos de este estudio.
3. Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo, inmunoterapia o inhibidores de puntos de control inmunitarios antes del reclutamiento en este estudio.
4. Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida (incluido sorafenib u otro inhibidor del factor de crecimiento endotelial antivascular) dentro de las 3 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente. *Nota: Sujetos con toxicidades permanentes ≤ Grado 2 (p. neuropatía) o toxicidades corregidas mediante tratamiento médico de rutina (p. reemplazo de tiroides para hipotiroidismo), son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio. *Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia. *Nota: Sujetos con anomalías en las elevaciones de amilasa o lipasa ≤ Grado 2 que no tienen manifestaciones clínicas correspondientes (p. manifestación de pancreatitis), son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
5. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel, los linfomas indolentes o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
6. Tiene antecedentes de trasplantes previos de órganos sólidos con o sin episodios de enfermedad de injerto contra huésped.
7. Tiene antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea y rescate de células madre periféricas, con o sin episodios de enfermedad de injerto contra huésped.
8. Tiene ascitis clínicamente significativa o sintomática que requiere terapia con diuréticos o paracentesis.
9. Tiene metástasis extrahepáticas activas conocidas. Son elegibles los pacientes con metástasis extrahepáticas tratadas que son estables y que no requieren ningún tratamiento sistémico durante ≥ 4 semanas.
10. Tiene meningitis carcinomatosa conocida (también conocida como carcinomatosis leptomeníngea).
11. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica intravenosa o ingreso hospitalario.
12. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio, incluido un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias, que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no está en el interés superior del sujeto en participar, a juicio del investigador tratante.
13. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta 31 semanas después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
14. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2). La verificación de rutina para Anti-HIV1 o Anti-HIV2 no es obligatoria.
15. Infección por hepatitis B no tratada. Los pacientes con infección crónica por hepatitis B (definida como HBsAg positivo) son elegibles si han comenzado la terapia antiviral durante al menos 1 mes y continúan con el tratamiento antiviral durante todo el estudio.
16. Ha recibido una vacuna viva 30 días antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.
17. Ha experimentado toxicidad de grado 4 en el tratamiento con radiación previa.
18. Ha experimentado toxicidad intracraneal de Grado 3-4 (hipofisitis o toxicidad del SNC) con radiación intracraneal previa, anti muerte celular programada-1 (PD-1) o terapia con inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4).
19. Está tomando >4mg/día de dexametasona o su equivalente al inicio de la inmunoterapia o ha requerido >4mg/día de dexametasona o su equivalente durante 3 días consecutivos dentro de la semana de inicio del tratamiento.
20. Alergias y reacciones adversas al fármaco a lo siguiente: Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio; Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
21. Terapia sistémica previa utilizando un agente anti CTLA-4 o PD-1/PD-L1 u otras formas de inmunoterapia.
22. Ha recibido radioterapia previa (definida como >1 Gy) en el área que planea tratarse con SBRT.
23. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
24. Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca usando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado a partir de 3 ECG (dentro de 15 minutos con 5 minutos de diferencia)
25. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

(A) Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular) (B) Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan <<10 mg/día>> de prednisona o su equivalente (C) Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)