SBRT 和 Durvalumab 治疗不能手术/不可切除的肝细胞癌

纳入标准：

1. 患者必须有经组织学或放射学证实的 HCC。 对于 HCC 的放射学诊断，必须进行对比增强计算机断层扫描或磁共振成像，以证明成像上动脉期的早期动脉增强和门静脉期的造影剂洗脱。
2. 无法手术或无法切除的非转移性 HCC（以肿瘤切除或肝移植的形式）适合分 5 次进行立体定向放射治疗。 允许先前的局部区域治疗，包括射频消融、经动脉化疗栓塞、放射栓塞，前提是在这些局部区域治疗后证明放射学进展性疾病。
3. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 书面知情同意书和任何当地要求的授权（例如 美国的健康保险流通与责任法案，欧盟 [EU] 欧盟的数据隐私指令）在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前从患者/法律代表处获得。
4. 在签署知情同意书之日年满 >/= 18 岁。
5. 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表中的绩效状态为 0 或 1。
6. 基于巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期系统的 C 期或早期 HCC。
7. Child-Pugh 为 7 或以下。
8. 证明纳入标准 7 中定义的足够器官功能，所有筛选实验室应在研究注册前 28 天进行，直至研究药物的第一剂。

9. 足够的血清血液学功能定义为：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.0 x 10^9/l
   • 血小板 ≥50 x 10^9/l
   • 血红蛋白≥9 g/dL

   足够的血清生化功能定义为：

   • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 <<这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用。>>
   • 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) / 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤ 机构正常上限的 2.5 倍，除非存在肝转移，在这种情况下必须≤ ULN 的 5 倍
   • 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 >40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率：

   男性：

   肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

   女性：

   肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

10. 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ ULN 的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化的分区凝血活酶时间 (APTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内。 APTT ≤ ULN 的 1.5 倍，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 APTT 在抗凝血剂预期使用的治疗范围内。
11. 有生育能力的女性受试者应在研究入组后 24 小时内至研究药物剂量给药前出现尿液或血清妊娠阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。

12. 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 31 周内停止异性性行为。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。 以下年龄特定要求适用：

    • 如果 50 岁以下的女性在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后妇女或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    • ≥ 50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，则认为她们已绝经月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
13. 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 31 周内使用适当的避孕方法。
14. 在进入研究之前，我们将允许在没有清除期的情况下对其他部位进行预先辐射，只要之前和建议的辐射场的高剂量区域不重叠。 对于先前高剂量区域与预期辐射的高剂量区域重叠的患者，需要 4 个月的清除期。 此类治疗的安全性将由主治放射肿瘤学家自行决定。
15. 只要累积辐射剂量不超过治疗放射肿瘤学家判断的关键结构的耐受性，就允许先前的中枢神经系统 (CNS) 辐射。
16. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
17. 必须有至少 12 周的预期寿命。

排除标准：

1. 目前正在或已经参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用研究设备。
2. 在研究招募前的过去 3 个月内被诊断患有严重的活动性硬皮病、狼疮、其他风湿病或自身免疫性疾病。 具有临床严重自身免疫性疾病病史或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征的患者将不允许参加本研究。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不排除在研究之外。 激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症受试者不排除在本研究之外。
3. 在招募到本研究之前曾接受过单克隆抗体、免疫疗法或免疫检查点抑制剂。
4. 在研究药物给药前 3 周内接受过化疗或靶向小分子治疗（包括索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子抑制剂）或未从不良事件中恢复（即≤1 级或基线）由于先前管理的代理。 *注意：具有永久性 ≤ 2 级毒性的受试者（例如 神经病）或通过常规医疗管理纠正的毒性（例如 甲状腺功能减退症的甲状腺替代品）是该标准的一个例外，可能有资格参加该研究。 *注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。 *注意：≤ 2 级淀粉酶或脂肪酶升高异常且无相应临床表现（例如 胰腺炎的表现）是该标准的例外，可能有资格参加研究。
5. 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、惰性淋巴瘤或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
6. 既往有实体器官移植史，有或没有任何移植物抗宿主病发作。
7. 有同种异体骨髓移植和外周干细胞拯救史，有或没有任何移植物抗宿主病发作。
8. 有临床意义的或有症状的腹水，需要利尿剂治疗或腹腔穿刺术。
9. 已知有活动性肝外转移。 经治疗的肝外转移瘤稳定且不需要任何全身治疗 ≥ 4 周的患者符合条件。
10. 患有癌性脑膜炎（也称为软脑膜癌病）。
11. 有需要静脉全身治疗或住院的活动性感染。
12. 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，包括精神或物质滥用障碍，可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不在根据治疗研究者的意见，受试者参与的最佳利益。
13. 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访视开始到最后一剂试验治疗后 31 周。
14. 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。 Anti-HIV1 或 Anti-HIV2 的常规检查不是强制性的。
15. 未经治疗的乙型肝炎感染。 患有慢性乙型肝炎感染（定义为 HBsAg 阳性）的患者如果已经开始抗病毒治疗至少 1 个月并且在整个研究期间持续进行抗病毒治疗，则符合条件。
16. 在第一次试验治疗前 30 天接种过活疫苗。
17. 在先前的放射治疗中经历过 4 级毒性。
18. 经历过 3-4 级颅内毒性（垂体炎或 CNS 毒性），既往接受过颅内放疗、抗程序性细胞死亡-1 (PD-1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂治疗。
19. 在免疫治疗开始时正在服用 >4mg/天的地塞米松或其等效物，或在开始治疗后 1 周内连续 3 天需要 >4mg/天的地塞米松或其等效物。
20. 对以下药物过敏和不良反应： 研究药物成分的过敏史；对任何单克隆抗体有严重超敏反应史。
21. 先前使用抗 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 药物或其他形式的免疫疗法进行全身治疗。
22. 已对计划用 SBRT 治疗的区域进行过放射治疗（定义为 >1Gy）。
23. 首次 IP 给药前 28 天内的主要外科手术（由研究者定义）。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
24. 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 根据心率校正的平均 QT 间期 ≥ 470 毫秒，根据 3 个心电图计算（15 分钟内，间隔 5 分钟）
25. 在首次服用 durvalumab 之前 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

(A) 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射） (B) 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物 (C) 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）