SBRT i Durwalumab w leczeniu nieoperacyjnego/nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub radiologicznie HCC. W diagnostyce radiologicznej HCC obowiązkowe jest wykonanie tomografii komputerowej z kontrastem lub rezonansu magnetycznego w celu wykazania w obrazie wczesnego wzmocnienia tętniczego w fazie tętniczej i wypłukania kontrastu w fazie wrotno-żylnej.
2. Nieoperacyjny lub nieoperacyjny HCC bez przerzutów (w postaci resekcji guza lub przeszczepu wątroby) podatny na stereotaktyczną radioterapię ciała podawaną w 5 frakcjach. Dozwolona jest wcześniejsza terapia lokoregionalna, w tym ablacja prądem o częstotliwości radiowej, chemoembolizacja przeztętnicza, radioembolizacja, pod warunkiem że po tych terapiach lokoregionalnych wykazano radiologicznie postępującą chorobę.
3. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia (np. Ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych w Stanach Zjednoczonych, dyrektywa Unii Europejskiej [UE] o ochronie prywatności danych w UE) uzyskana od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
4. Mieć >/= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
5. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. HCC w stadium C lub wcześniejszym w oparciu o system oceny stopnia zaawansowania raka wątroby w Barcelonie (BCLC).
7. Child-Pugh 7 lub mniej.
8. Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z kryteriami włączenia 7, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać 28 dni przed rejestracją badania do pierwszej dawki badanego leku.

9. Odpowiednie funkcje hematologiczne surowicy określone jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Płytki krwi ≥50 x 10^9/l
   • Hemoglobina ≥9 g/dl

   Odpowiednie funkcje biochemiczne surowicy określone jako:

   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce. <<Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do zabiegu wyłącznie po konsultacji z lekarzem.>>
   • Stężenie aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) / aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy ≤2,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤5-krotna GGN
   • Zmierzony klirens kreatyniny (CL) >40 ml/min lub obliczony CL kreatyniny >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny:

   Mężczyźni:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

   kobiety:

   Cl kreatyniny (ml/min) = masa ciała (kg) x (140 - wiek) x 0,85 72 x kreatynina w surowicy (mg/dl)

10. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​razy ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas tromboplastyny ​​​​podziałowej (APTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych. APTT ≤1,5 ​​razy GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub APTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
11. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin od włączenia do badania do podania dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

12. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się zabiegowi chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez ponad 1 rok. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
    • Kobiety w wieku ≥ 50 lat można uznać za pomenopauzalne, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką miesiączki > 1 rok temu lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
13. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 31 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii.
14. Zezwolimy na uprzednie napromieniowanie innych miejsc, bez okresu wymywania, przed wejściem do badania, o ile obszary wysokich dawek wcześniejszego i proponowanego pola promieniowania nie będą się pokrywać. U pacjentów, u których obszar wcześniejszej wysokiej dawki pokrywałby się z obszarem zamierzonej dawki wysokiej dawki, wymagany będzie 4-miesięczny okres wymywania. Bezpieczeństwo takiego leczenia będzie zależało od uznania leczącego onkologa zajmującego się radioterapią.
15. Uprzednie napromieniowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest dozwolone, o ile skumulowane dawki promieniowania nie przekraczają tolerancji krytycznych struktur w ocenie leczącego onkologa zajmującego się radioterapią.
16. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
17. Musi mieć oczekiwaną długość życia co najmniej 12 tygodni.

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
2. Ma rozpoznanie ciężkiej czynnej twardziny skóry, tocznia, innej choroby reumatologicznej lub autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rekrutacją do badania. Pacjenci z udokumentowaną historią klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych nie zostaną dopuszczeni do tego badania. Wyjątkiem od tej reguły są osoby z bielactwem lub ustępującą astmą/atopią dziecięcą. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie są wykluczeni z badania. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy stabilną po hormonalnej terapii zastępczej nie są wykluczeni z tego badania.
3. Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne, immunoterapię lub inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego przed rekrutacją do tego badania.
4. Przeszedł wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową (w tym sorafenib lub inny inhibitor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń) w ciągu 3 tygodni przed podaniem badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. ≤stopień 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych z powodu wcześniej podanego środka. *Uwaga: Osoby ze stałą toksycznością stopnia ≤ 2 (np. neuropatia) lub toksyczność korygowana rutynowym postępowaniem medycznym (np. wymiana tarczycy z powodu niedoczynności tarczycy) stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania. *Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii. *Uwaga: Osoby z nieprawidłowościami w zwiększeniu aktywności amylazy lub lipazy stopnia ≤ 2, które nie mają odpowiadających im objawów klinicznych (np. manifestacja zapalenia trzustki) stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
5. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, chłoniaki indolentne lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię
6. Ma historię wcześniejszych przeszczepów narządów miąższowych z epizodami choroby przeszczep przeciw gospodarzowi lub bez.
7. Ma historię allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego i ratowania obwodowych komórek macierzystych, z epizodami choroby przeszczep przeciw gospodarzowi lub bez.
8. Ma klinicznie istotne lub objawowe wodobrzusze wymagające leczenia moczopędnego lub paracentezy.
9. Ma znane aktywne przerzuty pozawątrobowe. Kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami pozawątrobowymi, które są stabilne i nie wymagają leczenia ogólnoustrojowego przez ≥ 4 tygodnie.
10. Ma rozpoznane rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (znane również jako leptomeningeal carcinomatosis).
11. Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego lub hospitalizacji.
12. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, w tym zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie jest w w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
13. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku w badaniu.
14. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2). Rutynowe sprawdzanie na obecność anty-HIV1 lub anty-HIV2 nie jest obowiązkowe.
15. Nieleczone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako HBsAg dodatni) kwalifikują się, jeśli rozpoczęli terapię przeciwwirusową przez co najmniej 1 miesiąc i kontynuują leczenie przeciwwirusowe przez cały czas trwania tego badania.
16. Otrzymał żywą szczepionkę 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
17. Doświadczył toksyczności stopnia 4 podczas wcześniejszej radioterapii.
18. Wystąpiła toksyczność wewnątrzczaszkowa stopnia 3-4 (zapalenie przysadki mózgowej lub toksyczność OUN) po wcześniejszej radioterapii wewnątrzczaszkowej, terapii przeciw programowanej śmierci komórki-1 (PD-1) lub cytotoksycznej terapii inhibitorem białka 4 związanego z limfocytami T (CTLA-4).
19. Przyjmuje >4mg deksametazonu/dobę lub jego odpowiednik na początku immunoterapii lub wymagał >4mg/dobę deksametazonu lub jego odpowiednika przez 3 kolejne dni w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia.
20. Alergie i niepożądana reakcja na lek: Historia alergii na badane składniki leku; Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
21. Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa z użyciem środka anty-CTLA-4 lub PD-1/PD-L1 lub inne formy immunoterapii.
22. Przeszedł wcześniej radioterapię (zdefiniowaną jako >1Gy) na obszar planowany do leczenia SBRT.
23. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
24. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) ≥470 ms obliczony na podstawie 3 EKG (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut)
25. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

(A) Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe) (B) Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających <<10 mg/dobę>> prednizonu lub jego odpowiednika (C) Steroidy w postaci premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)