SBRT ja durvalumabi leikkauskelvottomaan/leikkaamattomaan hepatosellulaariseen karsinoomaan

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on oltava histologisesti tai radiologisesti vahvistettu HCC. HCC:n radiologista diagnoosia varten kontrastitehostettu tietokonetomografia tai magneettikuvaus on pakollinen, jotta voidaan osoittaa varhainen valtimoiden vahvistuminen valtimovaiheessa ja kontrastin huuhtoutuminen porto-laskimovaiheessa.
2. Ei-leikkauskelvoton tai leikkauskelvoton ei-metastaattinen HCC (kasvainresektion tai maksansiirron muodossa), joka soveltuu stereotaktiseen kehon sädehoitoon, joka annetaan 5 fraktiossa. Aiempi lokoregionaalinen hoito, mukaan lukien radiotaajuusablaatio, transvaltimoiden kemoembolisaatio ja radioembolisaatio, on sallittu, jos näiden paikallisten hoitojen jälkeen on osoitettu radiologisesti etenevä sairaus.
3. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen. Kirjallinen tietoinen suostumus ja kaikki paikallisesti vaadittavat valtuutukset (esim. USA:n sairausvakuutuksen siirrettävyys- ja tilivelvollisuuslaki, Euroopan unionin [EU] Data Privacy -direktiivi EU:ssa) saatu potilaalta/lailliselta edustajalta ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontaarvioinnit.
4. Olla >/= 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
5. Suorituskyvyn tila on 0 tai 1 Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykyasteikolla.
6. C-vaiheen tai aikaisempi HCC, joka perustuu Barcelonan Clinic Liver Cancer (BCLC) -vaihejärjestelmään.
7. Child-Pugh 7 tai vähemmän.
8. Osoita riittävä elimen toiminta, kuten on määritelty osallistumiskriteerissä 7, kaikki seulontalaboratoriot tulee suorittaa 28 päivää ennen tutkimukseen rekisteröintiä ensimmäiseen tutkimuslääkkeen annokseen saakka.

9. Riittävät seerumin hematologiset toiminnot määritellään seuraavasti:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Verihiutaleet ≥50 x 10^9/l
   • Hemoglobiini ≥9 g/dl

   Riittävät seerumin biokemialliset toiminnot määritellään seuraavasti:

   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). <<Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan.>>
   • Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 kertaa ULN.
   • Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) >40 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma >40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi:

   Miehet:

   Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

   Naiset:

   Kreatiniini CL (ml/min) = paino (kg) x (140 - ikä) x 0,85 x 72 x seerumin kreatiniini (mg/dl)

10. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 kertaa ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aktivoitu partitiaalinen tromboplastiiniaika (APTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella. APTT ≤ 1,5 kertaa ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai APTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella.
11. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 24 tunnin kuluessa tutkimukseen ilmoittautumisesta tutkimuslääkeannoksen antamiseen asti. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

12. Naispuolisten koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 31 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
    • ≥ 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on ollut säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä on ollut kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeksi. kuukautiset yli vuosi sitten tai sille on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molempien salpingektomia tai kohdunpoisto).
13. Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 31 viikon ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
14. Sallimme aiemman säteilytyksen muille kohteille ilman huuhtelujaksoa ennen tutkimukseen tuloa, kunhan aikaisemman ja ehdotetun säteilykentän korkean annoksen alueet eivät mene päällekkäin. Potilailla, joilla aikaisempi suuren annoksen alue olisi päällekkäinen aiotun säteilyn suuren annoksen alueen kanssa, vaaditaan 4 kuukauden huuhtelujakso. Tällaisen hoidon turvallisuus on hoitavan säteilyonkologin harkinnan mukaan.
15. Aiempi keskushermoston (CNS) säteily on sallittua, kunhan kumulatiiviset säteilyannokset eivät ylitä hoitavan säteilyonkologin arvioimaa kriittisten rakenteiden sietokykyä.
16. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.
17. Elinajanodote on oltava vähintään 12 viikkoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuu tai on osallistunut tutkimukseen tutkittavalla aineella tai käyttää tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi.
2. Hänellä on diagnosoitu vakava aktiivinen skleroderma, lupus, muu reumatologinen tai autoimmuunisairaus viimeisen 3 kuukauden aikana ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaita, joilla on dokumentoitu kliinisesti vaikea autoimmuunisairaus tai systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita vaativa oireyhtymä, ei sallita tähän tutkimukseen. Poikkeukset tästä säännöstä ovat poikkeukset, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljeta pois tutkimuksesta. Koehenkilöitä, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla, ei suljeta pois tästä tutkimuksesta.
3. Hänellä on ollut aiempi monoklonaalinen vasta-aine, immunoterapia tai immuunitarkastuspisteestäjiä ennen värväystä tähän tutkimukseen.
4. on saanut aikaisempaa kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa (mukaan lukien sorafenibi tai muu antivaskulaarinen endoteelin kasvutekijän estäjä) 3 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista tai joka ei ole toipunut (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) haittatapahtumista johtuen aiemmin annetusta lääkkeestä. *Huomautus: Koehenkilöt, joilla on pysyvä ≤ asteen 2 toksisuus (esim. neuropatia) tai toksisuus, joka on korjattu rutiininomaisella lääketieteellisellä hoidolla (esim. kilpirauhasen korvaaminen kilpirauhasen vajaatoimintaan), ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat päteä tutkimukseen. *Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista. *Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 amylaasin tai lipaasin nousun poikkeavuuksia, joilla ei ole vastaavia kliinisiä oireita (esim. haimatulehduksen ilmentymä), ovat poikkeus tästä kriteeristä ja voivat olla kelvollisia tutkimukseen.
5. Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, indolentti lymfoomat tai in situ kohdunkaulan syöpä, joka on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa
6. Hänellä on aiempia kiinteitä elinsiirtoja, joihin on liittynyt tai ei ole käänteis-isäntä -tautijaksoja.
7. Hänellä on aiemmin ollut allogeeninen luuydinsiirto ja perifeeristen kantasolujen pelastus, joko siirrännäis-isäntä-sairausjaksojen kanssa tai ilman niitä.
8. Hänellä on kliinisesti merkittävä tai oireellinen askites, joka vaatii joko diureettihoitoa tai paracenteesia.
9. Hänellä on tiedossa aktiivisia maksan ulkopuolisia etäpesäkkeitä. Potilaat, joilla on hoidettuja maksan ulkopuolisia etäpesäkkeitä, jotka ovat stabiileja ja jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa ≥ 4 viikon ajan, ovat kelvollisia.
10. Hänellä on tunnettu karsinomatoottinen aivokalvontulehdus (tunnetaan myös nimellä leptomeningeaalinen karsinomatoosi).
11. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii suonensisäistä systeemistä hoitoa tai sairaalahoitoa.
12. Hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, mukaan lukien psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole mukana tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
13. Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 31 viikon ajan viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
14. Hänellä on tunnettu historia ihmisen immuunikatoviruksesta (HIV) (HIV 1/2 -vasta-aineet). Säännöllinen anti-HIV1- tai Anti-HIV2-tarkastus ei ole pakollista.
15. Hoitamaton hepatiitti B -infektio. Potilaat, joilla on krooninen hepatiitti B -infektio (määritelty HBsAg-positiivisiksi), ovat kelvollisia, jos he ovat aloittaneet antiviraalisen hoidon vähintään kuukauden ajan ja jatkavat viruslääkitystä koko tämän tutkimuksen ajan.
16. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivää ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
17. Hänellä on ollut asteen 4 toksisuutta aikaisemman säteilyhoidon aikana.
18. Hänellä on ollut asteen 3–4 kallonsisäistä toksisuutta (hypofysiitti tai keskushermostotoksisuus) joko aiemman kallonsisäisen säteilyn, ohjelmoidun solukuoleman 1 (PD-1) tai sytotoksisen T-lymfosyyteihin liittyvän proteiini 4:n (CTLA-4) estäjähoidon yhteydessä.
19. ottaa >4mg/vrk deksametasonia tai vastaavaa immunoterapian alussa tai on tarvinnut >4mg/vrk deksametasonia tai vastaavaa 3 peräkkäisenä päivänä viikon sisällä hoidon aloittamisesta.
20. Allergiat ja haittavaikutukset seuraaviin: Aiemmat allergiat tutkimuslääkkeen komponenteille; Aiempi vakava yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
21. Aikaisempi systeeminen hoito, jossa on käytetty anti-CTLA-4- tai PD-1/PD-L1-ainetta tai muita immunoterapian muotoja.
22. Hänellä on ollut aiemmin sädehoitoa (määritelty >1Gy) SBRT-hoitoa suunnittelevalla alueella.
23. Suuri kirurginen toimenpide (tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää.
24. Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä (15 minuutin sisällä 5 minuutin välein)
25. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

(A) Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim. nivelensisäinen injektio) (B) Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät ylitä <<10 mg/vrk>> prednisonia tai sitä vastaavaa (C) Steroidit esim. esilääkitys yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)