SBRT und Durvalumab bei inoperablem/inoperablem hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

1. Bei den Patienten muss ein histologisch oder radiologisch bestätigtes HCC vorliegen. Für die radiologische Diagnose des HCC ist eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie oder Magnetresonanztomographie zwingend erforderlich, um die frühe arterielle Kontrastmittelanreicherung in der arteriellen Phase und die Kontrastmittelauswaschung in der portovenösen Phase bildgebend darzustellen.
2. Inoperables oder nicht resezierbares, nicht metastasiertes HCC (in Form einer Tumorresektion oder Lebertransplantation), das einer stereotaktischen Körperbestrahlungstherapie in 5 Fraktionen zugänglich ist. Eine vorherige lokoregionäre Therapie, einschließlich Radiofrequenzablation, transarterielle Chemoembolisation und Radioembolisation, ist zulässig, sofern nach diesen lokoregionären Therapien eine radiologisch fortschreitende Erkrankung nachgewiesen wird.
3. Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt. Schriftliche Einverständniserklärung und etwaige vor Ort erforderliche Genehmigung (z. B. (Gesetz über die Portabilität und Rechenschaftspflicht von Krankenversicherungen in den USA, Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vor der Durchführung protokollbezogener Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, vom Patienten/gesetzlichen Vertreter eingeholt werden.
4. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
5. Sie haben einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Ein HCC im Stadium C oder früher, basierend auf dem Stadiensystem für Leberkrebs der Barcelona Clinic (BCLC).
7. Ein Child-Pugh von 7 oder weniger.
8. Nachweis einer ausreichenden Organfunktion gemäß Einschlusskriterien 7; alle Screening-Labore sollten 28 Tage vor der Studienregistrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden.

9. Angemessene hämatologische Serumfunktionen, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Thrombozyten ≥50 x 10^9/l
   • Hämoglobin ≥9 g/dl

   Angemessene biochemische Funktionen im Serum sind definiert als:

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). <<Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie aufweist), die nur in Absprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.>>
   • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5-faches der institutionellen Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss es ≤ 5-faches des ULN sein
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männer:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

   Frauen:

   Kreatinin CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85 72 x Serumkreatinin (mg/dl)

10. International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-faches ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt. APTT ≤ 1,5-faches ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder APTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
11. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 24 Stunden nach der Studieneinschreibung bis zur Verabreichung der Dosis des Studienmedikaments eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung exogener Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie) unterzogen.
    • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind, eine strahlenbedingte Menopause hatten und ihre letzte Menstruation mehr als ein Jahr zurückliegt oder eine chemotherapieinduzierte Menopause hatte Die Menstruation liegt >1 Jahr zurück oder wurde chirurgisch sterilisiert (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
13. Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie.
14. Wir erlauben eine vorherige Bestrahlung anderer Standorte ohne Auswaschphase vor Beginn der Studie, solange sich die Hochdosisbereiche der vorherigen und vorgeschlagenen Strahlungsfelder nicht überschneiden. Bei Patienten, bei denen sich der vorherige Hochdosisbereich mit dem Hochdosisbereich der beabsichtigten Strahlung überschneiden würde, ist eine Auswaschphase von 4 Monaten erforderlich. Die Sicherheit einer solchen Behandlung liegt im Ermessen des behandelnden Radioonkologen.
15. Eine vorherige Bestrahlung des Zentralnervensystems (ZNS) ist zulässig, solange die kumulative Strahlendosis die Toleranz kritischer Strukturen nach Einschätzung des behandelnden Radioonkologen nicht überschreitet.
16. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen einschließlich der Nachsorge.
17. Die Lebenserwartung muss mindestens 12 Wochen betragen.

Ausschlusskriterien:

1. Nimmt derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder verwendet ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
2. In den letzten 3 Monaten vor der Studienrekrutierung wurde eine schwere aktive Sklerodermie, Lupus oder andere rheumatologische oder Autoimmunerkrankungen diagnostiziert. Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordert, werden an dieser Studie nicht teilnehmen. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden Personen mit Vitiligo oder gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter. Probanden, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, sind nicht von der Studie ausgeschlossen. Personen mit einer durch Hormonersatz stabilen Hypothyreose sind von dieser Studie nicht ausgeschlossen.
3. Hat vor der Aufnahme in diese Studie bereits einen monoklonalen Antikörper, eine Immuntherapie oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten.
4. Hat innerhalb von 3 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments zuvor eine Chemotherapie oder eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen (einschließlich Sorafenib oder einem anderen Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors) erhalten oder sich von unerwünschten Ereignissen nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels. *Hinweis: Personen mit dauerhaften Toxizitäten ≤ Grad 2 (z. B. Neuropathie) oder Toxizitäten, die durch routinemäßige medizinische Behandlung korrigiert werden (z. B. Schilddrüsenersatz bei Hypothyreose) stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können für die Studie in Frage kommen. *Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben. *Hinweis: Personen mit Amylase- oder Lipase-Erhöhungsanomalien ≤ Grad 2, die keine entsprechenden klinischen Manifestationen aufweisen (z. B. Manifestation einer Pankreatitis) stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können für die Studie in Frage kommen.
5. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, indolente Lymphome oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde
6. Hat eine Vorgeschichte früherer Organtransplantationen mit oder ohne Episoden einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.
7. Hat eine Vorgeschichte von allogener Knochenmarktransplantation und peripherer Stammzellrettung, mit oder ohne Episoden einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.
8. Hat klinisch signifikanten oder symptomatischen Aszites, der entweder eine Diuretikatherapie oder eine Parazentese erfordert.
9. Hat bekannte aktive extrahepatische Metastasen. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit behandelten extrahepatischen Metastasen, die stabil sind und seit ≥ 4 Wochen keiner systemischen Behandlung bedürfen.
10. Hatte eine bekannte karzinomatöse Meningitis (auch bekannt als leptomeningeale Karzinomatose).
11. Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie oder eine Krankenhauseinweisung erfordert.
12. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, einschließlich psychiatrischer Störungen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder sich nicht in der Studie befinden nach Meinung des behandelnden Prüfarztes das beste Interesse des Probanden an der Teilnahme.
13. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Testbehandlung.
14. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper). Eine routinemäßige Überprüfung auf Anti-HIV1 oder Anti-HIV2 ist nicht obligatorisch.
15. Unbehandelte Hepatitis-B-Infektion. Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion (definiert als HBsAg-positiv) sind teilnahmeberechtigt, wenn sie seit mindestens einem Monat mit einer antiviralen Therapie begonnen haben und die antivirale Behandlung während der gesamten Dauer dieser Studie fortsetzen.
16. Hat 30 Tage vor der ersten Dosis der Versuchsbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
17. Bei der Behandlung mit vorheriger Bestrahlung ist eine Toxizität 4. Grades aufgetreten.
18. Hat eine intrakranielle Toxizität 3. bis 4. Grades (Hypophysitis oder ZNS-Toxizität) erlitten, entweder nach vorheriger intrakranieller Bestrahlung, Anti-programmierter Zelltod-1 (PD-1) oder zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4 (CTLA-4)-Inhibitor-Therapie.
19. Nimmt zu Beginn der Immuntherapie mehr als 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent pro Tag ein oder hat an drei aufeinanderfolgenden Tagen innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung mehr als 4 mg Dexamethason oder ein Äquivalent pro Tag benötigt.
20. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Folgendes: Vorgeschichte von Allergien gegen Arzneimittelbestandteile; Schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper in der Vorgeschichte.
21. Vorherige systemische Therapie mit einem Anti-CTLA-4- oder PD-1/PD-L1-Wirkstoff oder anderen Formen der Immuntherapie.
22. Hatte zuvor eine Strahlentherapie (definiert als >1Gy) in dem Bereich, der mit SBRT behandelt werden soll.
23. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen aus palliativen Gründen ist akzeptabel.
24. Mittleres QT-Intervall korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) ≥470 ms, berechnet aus 3 EKGs (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten)
25. Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

(A) Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) (B) Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die <<10 mg/Tag>> Prednison oder dessen Äquivalent nicht überschreiten dürfen (C) Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Prämedikation)