SBRT en Durvalumab voor inoperabel/inoperabel hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten histologisch of radiologisch bevestigde HCC hebben. Voor radiologische diagnose van HCC is een contrastversterkte computertomografie of magnetische resonantiebeeldvorming verplicht om de vroege arteriële versterking in de arteriële fase en contrastvervaging in de portoveneuze fase op de beeldvorming aan te tonen.
2. Inoperabele of inoperabele niet-gemetastaseerde HCC (in de vorm van tumorresectie of levertransplantatie) die vatbaar is voor stereotactische lichaamsbestraling in 5 fracties. Voorafgaande locoregionale therapie inclusief radiofrequente ablatie, transarteriële chemo-embolisatie, radio-embolisatie is toegestaan ​​op voorwaarde dat radiologisch progressieve ziekte wordt aangetoond na deze locoregionale therapieën.
3. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventueel lokaal vereiste toestemming (bijv. Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS, Europese Unie [EU] Data Privacy Directive in de EU) verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
4. >/= 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
5. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Een stadium C of eerder HCC op basis van het stadiëringssysteem van Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
7. Een Child-Pugh van 7 of minder.
8. Aantonen van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in opnamecriterium 7, alle screeningslaboratoria moeten 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie worden uitgevoerd tot aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

9. Adequate hematologische serumfuncties gedefinieerd als:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Bloedplaatjes ≥50 x 10^9/l
   • Hemoglobine ≥9 g/dl

   Adequate serumbiochemiefuncties gedefinieerd als:

   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN). <<Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigd syndroom van Gilbert (aanhoudende of recidiverende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is in afwezigheid van hemolyse of leverpathologie), die alleen worden toegelaten in overleg met hun arts.>>
   • Serumaspartaataminotransferase (AST) / alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 maal de institutionele bovengrens van normaal, tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5 maal de ULN moet zijn
   • Gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van creatinineklaring:

   reuen:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) 72 x serumcreatinine (mg/dL)

   Vrouwtjes:

   Creatinine CL (ml/min) = Gewicht (kg) x (140 - Leeftijd) x 0,85 72 x serumcreatinine (mg/dL)

10. International Normalised Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​maal ULN, tenzij patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of geactiveerde partitietromboplastinetijd (APTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt. APTT ≤ 1,5 maal ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang PT of APTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 24 uur na inschrijving voor het onderzoek tot toediening van de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

12. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 31 weken na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
    • Vrouwen ≥ 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
13. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 31 weken na de laatste dosis van de studietherapie.
14. We zullen eerdere bestraling naar andere locaties toestaan, zonder wash-outperiode, voorafgaand aan het begin van de studie, zolang de gebieden met hoge dosis van de eerdere en voorgestelde stralingsvelden elkaar niet overlappen. Bij patiënten bij wie het eerdere hoge dosisgebied zou overlappen met het hoge dosisgebied van de beoogde bestraling, is een wash-outperiode van 4 maanden vereist. De veiligheid van een dergelijke behandeling is ter beoordeling van de behandelend radiotherapeut-oncoloog.
15. Voorafgaande bestraling van het centrale zenuwstelsel (CZS) is toegestaan ​​zolang de cumulatieve stralingsdoses de tolerantie van kritieke structuren niet overschrijden, zoals beoordeeld door de behandelend radiotherapeut-oncoloog.
16. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
17. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken.

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of gebruikt een onderzoeksapparaat binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling of 5 halfwaardetijden, welke korter is.
2. Heeft een diagnose van ernstige actieve sclerodermie, lupus, andere reumatologische of auto-immuunziekte in de afgelopen 3 maanden vóór rekrutering voor de studie. Patiënten met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van een klinisch ernstige auto-immuunziekte of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn, worden niet toegelaten tot dit onderzoek. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie vormen een uitzondering op deze regel. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging worden niet uitgesloten van deze studie.
3. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam, immunotherapie of immuuncontrolepuntremmers gehad voordat hij voor dit onderzoek werd aangenomen.
4. Eerdere chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen (inclusief sorafenib of andere antivasculaire endotheliale groeifactorremmer) heeft gehad binnen 3 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet is hersteld (d.w.z. ≤graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen vanwege een eerder toegediend middel. *Opmerking: Proefpersonen met blijvende ≤ Graad 2 toxiciteiten (bijv. neuropathie) of toxiciteiten gecorrigeerd door middel van routinematig medisch beheer (bijv. schildkliervervanging voor hypothyreoïdie), vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek. *Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen. *Opmerking: Proefpersonen met ≤ Graad 2 amylase- of lipaseverhogingsafwijkingen die geen overeenkomstige klinische manifestaties hebben (bijv. manifestatie van pancreatitis), vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
5. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, indolente lymfomen of in situ baarmoederhalskanker die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan
6. Heeft een voorgeschiedenis van eerdere orgaantransplantaties met of zonder episodes van graft-versus-hostziekte.
7. Heeft een voorgeschiedenis van allogene beenmergtransplantatie en redding van perifere stamcellen, met of zonder episodes van graft-versus-hostziekte.
8. Heeft klinisch significante of symptomatische ascites die diuretische therapie of paracentese vereisen.
9. Heeft bekende actieve extrahepatische metastasen. Patiënten met behandelde extrahepatische metastasen die stabiel zijn en gedurende ≥ 4 weken geen systemische behandeling behoeven, komen in aanmerking.
10. Heeft bekende carcinomateuze meningitis (ook bekend als leptomeningeale carcinomatose).
11. Heeft een actieve infectie die intraveneuze systemische therapie of ziekenhuisopname vereist.
12. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking, inclusief psychiatrische of verslavingsstoornis, die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in de het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
13. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 31 weken na de laatste dosis van de proefbehandeling.
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen). Routinecontrole op anti-hiv1 of anti-hiv2 is niet verplicht.
15. Onbehandelde hepatitis B-infectie. Patiënten met een chronische hepatitis B-infectie (gedefinieerd als HBsAg-positief) komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 1 maand met antivirale therapie zijn begonnen en gedurende de hele duur van dit onderzoek de antivirale behandeling voortzetten.
16. 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin heeft gekregen.
17. Graad 4-toxiciteit heeft ervaren bij behandeling met eerdere bestraling.
18. Graad 3-4 intracraniale toxiciteit (hypofysitis of CZS-toxiciteit) heeft ervaren met eerdere intracraniale bestraling, anti-geprogrammeerde celdood-1 (PD-1) of cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4)-remmertherapie.
19. Neemt >4 mg/dag dexamethason of equivalent daarvan bij aanvang van immunotherapie of heeft >4 mg/dag dexamethason of equivalent nodig gehad gedurende 3 opeenvolgende dagen binnen 1 week na aanvang van de behandeling.
20. Allergieën en bijwerkingen van het volgende: Voorgeschiedenis van allergie voor componenten van het studiegeneesmiddel; Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam.
21. Eerdere systemische therapie met een anti-CTLA-4- of PD-1/PD-L1-middel of andere vormen van immunotherapie.
22. Heeft eerdere bestralingstherapie gehad (gedefinieerd als> 1Gy) om te worden behandeld met SBRT.
23. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
24. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥470 ms berekend op basis van 3 ECG's (binnen 15 minuten met 5 minuten tussenruimte)
25. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

(A) Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie) (B) Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan <<10 mg/dag>> prednison of het equivalent daarvan (C) Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)