SBRT и дурвалумаб при неоперабельной/нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциноме

Критерии включения:

1. Пациенты должны иметь гистологически или рентгенологически подтвержденный ГЦК. Для радиологической диагностики ГЦК обязательна компьютерная томография с контрастным усилением или магнитно-резонансная томография, чтобы продемонстрировать раннее усиление контраста в артериальной фазе и вымывание контраста в портовенозной фазе на изображениях.
2. Неоперабельный или нерезектабельный неметастатический ГЦК (в виде резекции опухоли или трансплантации печени), поддающийся стереотаксической лучевой терапии тела, проводимой в 5 фракций. Предварительная локорегионарная терапия, включая радиочастотную аблацию, трансартериальную химиоэмболизацию, радиоэмболизацию, разрешена при условии, что рентгенологически прогрессирующее заболевание продемонстрировано после этих локорегионарных терапий.
3. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом протоколе. Письменное информированное согласие и любое разрешение, требуемое на местном уровне (например, Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования в США, Директива Европейского союза [ЕС] о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от пациента/законного представителя до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
4. Быть >/= 18 лет на день подписания информированного согласия.
5. Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG).
6. Стадия C или более ранняя ГЦК на основе системы стадирования рака печени в Барселонской клинике (BCLC).
7. Чайлд-Пью 7 лет или меньше.
8. Демонстрировать адекватную функцию органа, как определено в критериях включения 7, все скрининговые лаборатории должны быть выполнены за 28 дней до регистрации в исследовании вплоть до первой дозы исследуемого препарата.

9. Адекватные гематологические функции сыворотки определяются как:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0 ​​x 10^9/л
   • Тромбоциты ≥50 x 10^9/л
   • Гемоглобин ≥9 г/дл

   Адекватные биохимические функции сыворотки определяются как:

   • Билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН). <<Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только после консультации со своим врачом>>.
   • Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке ≤2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть ≤5 раз выше ВГН
   • Измеренный клиренс креатинина (КК) >40 мл/мин или расчетный клиренс креатинина >40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина:

   Кобели:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

   Женщины:

   CL креатинина (мл/мин) = вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85 72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

10. Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​раза от ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или активированное парциальное тромбопластиновое время (АЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов. АЧТВ ≤1,5 ​​раза от ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
11. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов после включения в исследование до введения дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

12. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 31 недели после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины ≥ 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последней менструацией >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией с последней менопаузой. менструация более 1 года назад, либо была проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
13. Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 31 недели после последней дозы исследуемой терапии.
14. Мы разрешим предварительное облучение других участков без периода вымывания до включения в исследование, если области с высокой дозой предшествующего и предполагаемого полей облучения не перекрываются. У пациентов, у которых область предыдущей высокой дозы будет перекрываться областью высокой дозы предполагаемого облучения, потребуется 4-месячный период вымывания. Безопасность такого лечения будет определяться лечащим онкологом-радиологом.
15. Предварительное облучение центральной нервной системы (ЦНС) разрешено, если кумулятивные дозы облучения не превышают толерантность критических структур по оценке лечащего онколога-радиолога.
16. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
17. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни не менее 12 недель.

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
2. Имеет диагноз тяжелой активной склеродермии, волчанки, другого ревматологического или аутоиммунного заболевания в течение последних 3 месяцев до включения в исследование. Пациенты с документально подтвержденным клинически тяжелым аутоиммунным заболеванием или синдромом, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов, не будут допущены к участию в этом исследовании. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией являются исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключаются из исследования. Субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, не исключаются из этого исследования.
3. Перед включением в это исследование он ранее получал моноклональные антитела, иммунотерапию или ингибиторы иммунных контрольных точек.
4. Проходил предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию (включая сорафениб или другой ингибитор фактора роста эндотелия сосудов) в течение 3 недель до введения исследуемого препарата или не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) после нежелательных явлений из-за ранее введенного агента. *Примечание: Субъекты с постоянной токсичностью ≤ 2 степени (например, невропатия) или токсичность, скорректированная с помощью рутинного медицинского лечения (например, замещение щитовидной железы при гипотиреозе) являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям исследования. *Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии. *Примечание: Субъекты с аномалиями повышения уровня амилазы или липазы ≤ 2 степени, которые не имеют соответствующих клинических проявлений (например, проявление панкреатита), являются исключением из этого критерия и могут претендовать на исследование.
5. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, индолентные лимфомы или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
6. Имеет в анамнезе предшествующие трансплантации паренхиматозных органов с эпизодами реакции «трансплантат против хозяина» или без них.
7. Имеет в анамнезе аллогенную трансплантацию костного мозга и спасение периферических стволовых клеток с эпизодами реакции «трансплантат против хозяина» или без них.
8. Имеет клинически значимый или симптоматический асцит, требующий диуретической терапии или парацентеза.
9. Известны активные внепеченочные метастазы. Пациенты с пролеченными внепеченочными метастазами, которые являются стабильными и не требуют какого-либо системного лечения в течение ≥ 4 недель, имеют право на участие.
10. Известный карциноматозный менингит (также известный как лептоменингеальный карциноматоз).
11. Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии или госпитализации.
12. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, включая психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не находятся в по мнению лечащего исследователя, в наилучших интересах субъекта участвовать.
13. Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия или отцовства в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 31 недели после последней дозы пробного лечения.
14. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2). Регулярная проверка на анти-ВИЧ1 или анти-ВИЧ2 не является обязательной.
15. Нелеченая инфекция гепатита В. Пациенты с хроническим гепатитом В (определяемые как HBsAg-положительные) имеют право на участие, если они начали противовирусную терапию в течение как минимум 1 месяца и продолжают противовирусное лечение на протяжении всего периода исследования.
16. Получил живую вакцину за 30 дней до первой дозы пробного лечения.
17. Перенес токсичность 4 степени при лечении предшествующим облучением.
18. Перенес внутричерепную токсичность 3-4 степени (гипофизит или токсичность ЦНС) либо после предшествующего внутричерепного облучения, либо против запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1), либо при терапии ингибитором цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4).
19. Принимает >4 мг/день дексаметазона или его эквивалента в начале иммунотерапии или ему требуется >4 мг/день дексаметазона или его эквивалента в течение 3 дней подряд в течение 1 недели после начала лечения.
20. Аллергии и нежелательные реакции на следующие вещества: аллергия на компоненты исследуемого препарата в анамнезе; В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
21. Предыдущая системная терапия с использованием агента против CTLA-4 или PD-1/PD-L1 или других форм иммунотерапии.
22. Ранее проводилась лучевая терапия (определяемая как> 1 Гр) на область, которую планируется лечить с помощью SBRT.
23. Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
24. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) ≥470 мс, рассчитанный по 3 ЭКГ (в течение 15 минут с интервалом 5 минут)
25. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

(A) Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция) (B) Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих «10 мг/день» преднизолона или его эквивалента (C) Стероиды как премедикация при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)