SBRT e Durvalumab per carcinoma epatocellulare inoperabile/non resecabile

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un HCC confermato istologicamente o radiologicamente. Per la diagnosi radiologica di HCC, è obbligatoria una tomografia computerizzata con mezzo di contrasto o una risonanza magnetica per dimostrare l'enhancement arterioso precoce nella fase arteriosa e il washout del contrasto nella fase porto-venosa sull'imaging.
2. HCC non metastatico inoperabile o non resecabile (sotto forma di resezione tumorale o trapianto di fegato) suscettibile di radioterapia corporea stereotassica somministrata in 5 frazioni. È consentita una precedente terapia locoregionale comprendente ablazione con radiofrequenza, chemioembolizzazione transarteriosa, radioembolizzazione, a condizione che sia dimostrata una malattia radiologicamente progressiva in seguito a queste terapie locoregionali.
3. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, Direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuto dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
4. Avere >/= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
5. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Un HCC in stadio C o precedente basato sul sistema di stadiazione Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC).
7. Un Child-Pugh di 7 o meno.
8. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nei criteri di inclusione 7, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti 28 giorni prima della registrazione dello studio fino alla prima dose del farmaco in studio.

9. Adeguate funzioni ematologiche sieriche definite come:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Piastrine ≥50 x 10^9/l
   • Emoglobina ≥9 g/dL

   Adeguate funzioni di biochimica del siero definite come:

   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). <<Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa consultazione con il proprio medico.>>
   • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) sierica ≤2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5 volte l'ULN
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

10. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​volte l'ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che il PT o il tempo di tromboplastina partizionale attivata (APTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti. APTT ≤1,5 ​​volte l'ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché PT o APTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
11. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 24 ore dall'arruolamento nello studio fino alla somministrazione della dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

12. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
13. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 31 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio.
14. Consentiremo la radiazione precedente ad altri siti, senza periodo di washout, prima dell'ingresso nello studio, purché le regioni ad alta dose dei campi di radiazione precedenti e proposti non si sovrappongano. Nei pazienti in cui l'area ad alta dose precedente si sovrapponeva all'area ad alta dose della radiazione prevista, sarà necessario un periodo di sospensione di 4 mesi. La sicurezza di tale trattamento sarà a discrezione del radioterapista curante.
15. La precedente radiazione del sistema nervoso centrale (SNC) è consentita a condizione che le dosi cumulative di radiazioni non superino la tolleranza delle strutture critiche come giudicato dal radioterapista curante.
16. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
17. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.
2. - Ha una diagnosi di sclerodermia attiva grave, lupus, altra malattia reumatologica o autoimmune negli ultimi 3 mesi prima del reclutamento nello studio. I pazienti con una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori non saranno ammessi a questo studio. Fanno eccezione a questa regola i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolti. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sono esclusi dallo studio. I soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale non sono esclusi da questo studio.
3. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale, immunoterapia o inibitori del checkpoint immunitario prima del reclutamento in questo studio.
4. Ha avuto una precedente chemioterapia o una terapia mirata a piccole molecole (incluso sorafenib o altro inibitore anti-vascolare del fattore di crescita endoteliale) entro 3 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente precedentemente somministrato. *Nota: soggetti con tossicità permanenti di grado ≤ 2 (ad es. neuropatia) o tossicità corrette attraverso la gestione medica di routine (ad es. sostituzione della tiroide per l'ipotiroidismo), sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio. *Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia. *Nota: soggetti con anomalie dell'aumento dell'amilasi o della lipasi di grado ≤ 2 che non presentano manifestazioni cliniche corrispondenti (ad es. manifestazione di pancreatite), sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
5. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, i linfomi indolenti o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
6. Ha una storia di precedenti trapianti di organi solidi con o senza episodi di malattia del trapianto contro l'ospite.
7. - Ha una storia di trapianto allogenico di midollo osseo e salvataggio di cellule staminali periferiche, con o senza episodi di malattia del trapianto contro l'ospite.
8. Ha un'ascite clinicamente significativa o sintomatica che richiede terapia diuretica o paracentesi.
9. Ha metastasi extraepatiche attive note. Sono ammissibili i pazienti con metastasi extraepatiche trattate che sono stabili e che non richiedono alcun trattamento sistemico per ≥ 4 settimane.
10. Ha conosciuto meningite carcinomatosa (nota anche come carcinomatosi leptomeningea).
11. Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica per via endovenosa o ricovero ospedaliero.
12. Ha una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anormalità di laboratorio, inclusi disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze, che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
13. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
14. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2). Il controllo di routine per Anti-HIV1 o Anti-HIV2 non è obbligatorio.
15. Infezione da epatite B non trattata. I pazienti con infezione da epatite cronica B (definita come HBsAg positivi) sono idonei se hanno iniziato la terapia antivirale per almeno 1 mese e continuano il trattamento antivirale per tutta la durata di questo studio.
16. Ha ricevuto un vaccino vivo 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
17. Ha sperimentato tossicità di grado 4 durante il trattamento con radiazioni precedenti.
18. - Ha manifestato tossicità intracranica di grado 3-4 (ipofisite o tossicità del sistema nervoso centrale) con una precedente terapia con radiazioni intracraniche, anti morte cellulare programmata-1 (PD-1) o terapia con inibitori della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4).
19. Sta assumendo > 4 mg/giorno di desametasone o suo equivalente all'inizio dell'immunoterapia o ha richiesto > 4 mg/giorno di desametasone o suo equivalente per 3 giorni consecutivi entro 1 settimana dall'inizio del trattamento.
20. Allergie e reazioni avverse al farmaco a quanto segue: Anamnesi di allergia per studiare i componenti del farmaco; Storia di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
21. Precedente terapia sistemica che utilizza un agente anti CTLA-4 o PD-1/PD-L1 o altre forme di immunoterapia.
22. Ha avuto una precedente radioterapia (definita come> 1Gy) nell'area che prevede di essere trattata con SBRT.
23. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
24. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a distanza di 5 minuti)
25. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

(A) Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare) (B) Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente (C) Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)