SBRT og Durvalumab til inoperabelt/ikke-operabelt hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have histologisk eller radiologisk bekræftet HCC. Til radiologisk diagnose af HCC er en kontrastforstærket computertomografi eller magnetisk resonansbilleddannelse obligatorisk for at demonstrere den tidlige arterielle forbedring i arteriel fase og kontrastudvaskning i den porto-venøse fase på billeddannelsen.
2. Inoperabel eller inoperabel ikke-metastatisk HCC (i form af tumorresektion eller levertransplantation) modtagelig for stereotaktisk kropsstrålebehandling givet i 5 fraktioner. Forudgående lokoregional terapi inklusive radiofrekvensablation, transarteriel kemoembolisering, radioembolisering er tilladt, forudsat at der påvises radiologisk progressiv sygdom efter disse lokoregionale terapier.
3. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. Health Insurance Portability and Accountability Act i USA, EU [EU] databeskyttelsesdirektivet i EU) indhentet fra patienten/juridisk repræsentant før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
4. Være >/= 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
5. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale.
6. Et stadium C eller tidligere HCC baseret på Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadiesystem.
7. En Child-Pugh på 7 eller mindre.
8. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i inklusionskriterier 7, alle screeningslaboratorier skal udføres 28 dage før undersøgelsesregistrering op til den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

9. Tilstrækkelige hæmatologiske serumfunktioner defineret som:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Blodplade ≥50 x 10^9/l
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL

   Tilstrækkelige serumbiokemiske funktioner defineret som:

   • Serumbilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN). <<Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt i samråd med deres læge.>>
   • Serum aspartat aminotransferase (AST) / alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 gange den institutionelle øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5 gange ULN
   • Målt kreatininclearance (CL) >40 ml/min eller beregnet kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

   Mænd:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) 72 x serumkreatinin (mg/dL)

   Kvinder:

   Kreatinin CL (mL/min) = Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 72 x serumkreatinin (mg/dL)

10. International Normalized Ratio (INR) eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ​​gange ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partitionel tromboplastintid (APTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia. APTT ≤1,5 ​​gange ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller APTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
11. Kvindelig forsøgsperson i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 24 timer efter studieindskrivningen op til administration af dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

12. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 31 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i >1 år. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinder ≥ 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, haft strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden, haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden, eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
13. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til og med 31 uger efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
14. Vi vil tillade forudgående stråling til andre lokaliteter, uden udvaskningsperiode, før undersøgelsesindtræden, så længe højdosisområderne i de tidligere og foreslåede strålingsfelter ikke overlapper hinanden. Hos patienter, hvor det tidligere højdosisområde ville overlappe med højdosisområdet for den påtænkte stråling, vil en udvaskningsperiode på 4 måneder være påkrævet. Sikkerheden ved en sådan behandling vil afgøres af den behandlende strålingsonkolog.
15. Tidligere stråling fra centralnervesystemet (CNS) er tilladt, så længe kumulative strålingsdoser ikke overstiger tolerancen for kritiske strukturer som vurderet af den behandlende strålingsonkolog.
16. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
17. Skal have en forventet levetid på mindst 12 uger.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
2. Har en diagnose af svær aktiv sklerodermi, lupus, anden reumatologisk eller autoimmun sygdom inden for de seneste 3 måneder før studierekruttering. Patienter med en dokumenteret anamnese med klinisk alvorlig autoimmun sygdom eller et syndrom, der kræver systemiske steroider eller immunsuppressive midler, vil ikke være tilladt i denne undersøgelse. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos børn er en undtagelse fra denne regel. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, er ikke udelukket fra undersøgelsen. Forsøgspersoner med hypothyroidisme stabil på hormonsubstitution er ikke udelukket fra denne undersøgelse.
3. Har tidligere haft et monoklonalt antistof, immunterapi eller immuncheckpoint-hæmmere før rekruttering til denne undersøgelse.
4. Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler (inklusive sorafenib eller anden antivaskulær endotelvækstfaktorhæmmer) inden for 3 uger før administration af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere indgivet middel. *Bemærk: Forsøgspersoner med permanent ≤ grad 2 toksicitet (f.eks. neuropati) eller toksiciteter korrigeret gennem rutinemæssig medicinsk behandling (f.eks. thyreoideaerstatning for hypothyroidisme), er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen. *Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes. *Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 amylase- eller lipaseforhøjede abnormiteter, som ikke har nogen tilsvarende kliniske manifestationer (f.eks. manifestation af pancreatitis), er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
5. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, indolente lymfomer eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling
6. Har en historie med tidligere solide organtransplantationer med eller uden episoder af graft-versus-host-sygdom.
7. Har en historie med allogen knoglemarvstransplantation og perifer stamcelleredning, med eller uden episoder af graft-versus-host-sygdom.
8. Har klinisk signifikant eller symptomatisk ascites, der kræver enten diuretikabehandling eller paracentese.
9. Har kendte aktive ekstrahepatiske metastaser. Patienter med behandlede ekstrahepatiske metastaser, som er stabile og ikke kræver nogen systemisk behandling i ≥ 4 uger, er kvalificerede.
10. Har kendt carcinomatøs meningitis (også kendt som leptomeningeal carcinomatosis).
11. Har en aktiv infektion, der kræver intravenøs systemisk terapi eller hospitalsindlæggelse.
12. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, herunder psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er med i forsøget. forsøgspersonens interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
13. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med screeningsbesøget til og med 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
14. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer). Rutinekontrol for Anti-HIV1 eller Anti-HIV2 er ikke obligatorisk.
15. Ubehandlet hepatitis B-infektion. Patienter med kronisk hepatitis B-infektion (defineret som HBsAg-positive) er kvalificerede, hvis de har startet antiviral behandling i mindst 1 måned og fortsætter antiviral behandling gennem hele undersøgelsens varighed.
16. Har modtaget en levende vaccine 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
17. Har oplevet grad 4 toksicitet ved behandling med tidligere stråling.
18. Har oplevet grad 3-4 intrakraniel toksicitet (hypofysitis eller CNS toksicitet) med enten tidligere intrakraniel stråling, antiprogrammeret celledød-1 (PD-1) eller cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4) hæmmerbehandling.
19. Tager >4mg/dag af dexamethason eller tilsvarende ved starten af ​​immunterapi eller har krævet >4mg/dag dexamethason eller tilsvarende i 3 på hinanden følgende dage inden for 1 uge efter behandlingsstart.
20. Allergier og uønskede lægemiddelreaktioner på følgende: Anamnese med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter; Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
21. Forudgående systemisk terapi under anvendelse af et anti-CTLA-4- eller PD-1/PD-L1-middel eller andre former for immunterapi.
22. Har tidligere haft strålebehandling (defineret som >1Gy) til det område, der planlægger at blive behandlet med SBRT.
23. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
24. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum)
25. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

(A) Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion) (B) Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige <<10 mg/dag>> af prednison eller tilsvarende (C) Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)