SBRT a Durvalumab pro neoperabilní/neresekabilní hepatocelulární karcinom

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít histologicky nebo radiologicky potvrzený HCC. Pro radiologickou diagnostiku HCC je nezbytná kontrastní počítačová tomografie nebo zobrazení magnetickou rezonancí k prokázání časného arteriálního zesílení v arteriální fázi a vymytí kontrastu v porto-venózní fázi na zobrazení.
2. Inoperabilní nebo neresekabilní nemetastatický HCC (ve formě resekce tumoru nebo transplantace jater) přístupný stereotaktické tělesné radiační terapii podávané v 5 frakcích. Předchozí lokoregionální terapie včetně radiofrekvenční ablace, transarteriální chemoembolizace, radioembolizace je povolena za předpokladu, že je po těchto lokoregionálních terapiích prokázáno radiologicky progresivní onemocnění.
3. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění (např. Zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, Evropské unii [EU] směrnice o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
4. Být ve věku >/= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
5. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Stádium C nebo dřívější HCC založené na systému stagingu rakoviny jater Barcelona Clinic (BCLC).
7. Child-Pugh 7 nebo méně.
8. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v začleňovacích kritériích 7, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny 28 dní před registrací do studie až do první dávky studovaného léku.

9. Adekvátní hematologické funkce v séru definované jako:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Krevní destičky ≥50 x 10^9/l
   • Hemoglobin ≥9 g/dl

   Adekvátní biochemické funkce séra definované jako:

   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). <<To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po konzultaci se svým lékařem.>>
   • Sérová aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤5násobek ULN
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

10. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5krát ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo aktivovaný partiční tromboplastinový čas (APTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií. APTT ≤ 1,5 násobek ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo APTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
11. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 24 hodin od zařazení do studie až do podání dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

12. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 31 týdnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před > 1 rokem, nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).
13. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie po dobu 31 týdnů po poslední dávce studované terapie.
14. Před vstupem do studie povolíme předchozí ozáření na jiná místa bez vymývací periody, pokud se oblasti s vysokou dávkou předchozího a navrhovaného radiačního pole nebudou překrývat. U pacientů, kde by se předchozí oblast s vysokou dávkou překrývala s oblastí s vysokou dávkou zamýšleného záření, bude zapotřebí 4měsíční vymývací období. Bezpečnost takové léčby bude na uvážení ošetřujícího radiačního onkologa.
15. Předchozí ozáření centrálního nervového systému (CNS) je povoleno, pokud kumulativní dávky záření nepřekročí toleranci kritických struktur, jak posoudí ošetřující radiační onkolog.
16. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
17. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů.

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení během 4 týdnů od první dávky léčby nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
2. Má diagnózu těžké aktivní sklerodermie, lupusu, jiného revmatologického nebo autoimunitního onemocnění během posledních 3 měsíců před zařazením do studie. Pacienti s dokumentovanou anamnézou klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu vyžadujícího systémové steroidy nebo imunosupresiva nebudou do této studie povoleni. Výjimkou z tohoto pravidla jsou jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nejsou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nejsou z této studie vyloučeny.
3. Před zařazením do této studie měl předchozí monoklonální protilátku, imunoterapii nebo inhibitory imunitního kontrolního bodu.
4. měl předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami (včetně sorafenibu nebo jiného inhibitoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru) během 3 týdnů před podáním studovaného léku nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod kvůli dříve podané látce. *Poznámka: Subjekty s trvalou toxicitou ≤ 2. stupně (např. neuropatie) nebo toxicity korigované běžným lékařským ošetřením (např. náhrada štítné žlázy pro hypotyreózu), jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii. *Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence. *Poznámka: Subjekty s abnormalitami zvýšení amylázy nebo lipázy ≤ 2. stupně, které nemají žádné odpovídající klinické projevy (např. projev pankreatitidy), jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
5. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, indolentní lymfomy nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií
6. Má v anamnéze předchozí transplantace solidních orgánů s epizodami reakce štěpu proti hostiteli nebo bez nich.
7. Má v anamnéze alogenní transplantaci kostní dřeně a záchranu periferních kmenových buněk, s epizodami reakce štěpu proti hostiteli nebo bez nich.
8. Má klinicky významný nebo symptomatický ascites vyžadující buď diuretickou léčbu nebo paracentézu.
9. Má známé aktivní extrahepatální metastázy. Vhodné jsou pacienti s léčenými extrahepatálními metastázami, které jsou stabilní a nevyžadují žádnou systémovou léčbu po dobu ≥ 4 týdnů.
10. Má známou karcinomatózní meningitidu (také známou jako leptomeningeální karcinomatóza).
11. Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu nebo hospitalizaci.
12. Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, včetně psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo se neúčastnit studie podle názoru ošetřujícího zkoušejícího je v nejlepším zájmu subjektu zúčastnit se.
13. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po dobu 31 týdnů po poslední dávce zkušební léčby.
14. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky). Rutinní kontrola na Anti-HIV1 nebo Anti-HIV2 není povinná.
15. Neléčená infekce hepatitidy B. Pacienti s chronickou infekcí hepatitidou B (definovanou jako HBsAg pozitivní) jsou způsobilí, pokud zahájili antivirovou léčbu po dobu alespoň 1 měsíce a pokračují v antivirové léčbě po celou dobu trvání této studie.
16. Dostal živou vakcínu 30 dní před první dávkou zkušební léčby.
17. Při předchozím ozařování prodělal toxicitu 4. stupně.
18. Prodělal intrakraniální toxicitu stupně 3-4 (hypofyzitida nebo toxicita CNS) buď po předchozím intrakraniálním ozáření, proti programované buněčné smrti-1 (PD-1) nebo při léčbě inhibitory cytotoxického proteinu 4 asociovaného s T-lymfocyty (CTLA-4).
19. Užívá > 4 mg/den dexamethasonu nebo jeho ekvivalentu na začátku imunoterapie nebo vyžaduje > 4 mg/den dexamethasonu nebo jeho ekvivalentu po 3 po sobě jdoucí dny během 1 týdne od zahájení léčby.
20. Alergie a nežádoucí reakce na následující léky: Alergie na složky studovaného léku v anamnéze; Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze.
21. Předchozí systémová terapie využívající anti CTLA-4 nebo PD-1/PD-L1 činidlo nebo jiné formy imunoterapie.
22. Prodělal předchozí radiační terapii (definovanou jako >1 Gy) v oblasti, která má být léčena SBRT.
23. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
24. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (během 15 minut s odstupem 5 minut)
25. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

(A) Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce) (B) Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu (C) Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)