SBRT et Durvalumab pour le carcinome hépatocellulaire inopérable/non résécable

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir un CHC confirmé histologiquement ou radiologiquement. Pour le diagnostic radiologique du CHC, une tomodensitométrie ou une imagerie par résonance magnétique avec contraste est obligatoire pour démontrer le rehaussement artériel précoce en phase artérielle et le lavage de contraste en phase porto-veineuse sur l'imagerie.
2. CHC non métastatique inopérable ou non résécable (sous la forme d'une résection tumorale ou d'une transplantation hépatique) pouvant être soumis à une radiothérapie corporelle stéréotaxique administrée en 5 fractions. Un traitement locorégional antérieur comprenant l'ablation par radiofréquence, la chimioembolisation transartérielle, la radioembolisation est autorisé à condition qu'une maladie radiologiquement progressive soit démontrée à la suite de ces traitements locorégionaux.
3. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (par ex. Health Insurance Portability and Accountability Act aux États-Unis, Directive sur la confidentialité des données de l'Union européenne [UE] dans l'UE) obtenues auprès du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
4. Être >/= 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
5. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
6. Un CHC de stade C ou antérieur basé sur le système de stadification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer).
7. Un Child-Pugh de 7 ou moins.
8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans les critères d'inclusion 7, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués 28 jours avant l'inscription à l'étude jusqu'à la première dose du médicament à l'étude.

9. Fonctions hématologiques sériques adéquates définies comme :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 ​​x 10^9/l
   • Plaquette ≥50 x 10^9/l
   • Hémoglobine ≥9 g/dL

   Fonctions biochimiques sériques adéquates définies comme :

   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). <<Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront admis qu'en consultation avec leur médecin.>>
   • Sérum aspartate aminotransférase (AST) / alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5 fois la LSN
   • Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 40 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par prélèvement d'urine sur 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine :

   Mâles:

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) 72 x créatinine sérique (mg/dL)

   Femelles :

   Créatinine CL (mL/min) = Poids (kg) x (140 - Âge) x 0,85 72 x créatinine sérique (mg/dL)

10. Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partitionnelle activée (APTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants. APTT ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'APTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
11. Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 24 heures suivant l'inscription à l'étude jusqu'à l'administration de la dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

12. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 31 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis plus d'un an. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec des dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec menstruations il y a > 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
13. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 31 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.
14. Nous autoriserons le rayonnement préalable vers d'autres sites, sans période de lavage, avant l'entrée dans l'étude tant que les régions à forte dose des champs de rayonnement antérieurs et proposés ne se chevauchent pas. Chez les patients où la zone de dose élevée précédente chevaucherait la zone de dose élevée du rayonnement prévu, une période de sevrage de 4 mois sera nécessaire. La sécurité d'un tel traitement sera à la discrétion du radio-oncologue traitant.
15. Une radiothérapie antérieure du système nerveux central (SNC) est autorisée tant que les doses de rayonnement cumulées ne dépassent pas la tolérance des structures critiques, telle qu'évaluée par le radio-oncologue traitant.
16. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
17. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines.

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ou 5 demi-vies, selon la plus courte.
2. A un diagnostic de sclérodermie active sévère, de lupus, d'autres maladies rhumatologiques ou auto-immunes au cours des 3 derniers mois avant le recrutement de l'étude. Les patients ayant des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave ou d'un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ne seront pas autorisés à participer à cette étude. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu sont une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne sont pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ne sont pas exclus de cette étude.
3. A déjà eu un anticorps monoclonal, une immunothérapie ou des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avant le recrutement dans cette étude.
4. A déjà reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée à petites molécules (y compris le sorafenib ou un autre inhibiteur du facteur de croissance endothélial anti-vasculaire) dans les 3 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables en raison d'un agent précédemment administré. *Remarque : les sujets présentant des toxicités permanentes ≤ Grade 2 (par ex. neuropathie) ou des toxicités corrigées par une prise en charge médicale de routine (par ex. remplacement de la thyroïde pour l'hypothyroïdie), sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude. *Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement. *Remarque : les sujets présentant des anomalies d'élévation de l'amylase ou de la lipase de grade ≤ 2 qui n'ont pas de manifestations cliniques correspondantes (par ex. manifestation de pancréatite), sont une exception à ce critère et peuvent se qualifier pour l'étude.
5. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, les lymphomes indolents ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
6. A des antécédents de greffes d'organes solides avec ou sans épisodes de maladie du greffon contre l'hôte.
7. A des antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse et de sauvetage de cellules souches périphériques, avec ou sans épisodes de réaction du greffon contre l'hôte.
8. Ascite cliniquement significative ou symptomatique nécessitant un traitement diurétique ou une paracentèse.
9. A des métastases extra-hépatiques actives connues. Les patients présentant des métastases extra-hépatiques traitées, stables et ne nécessitant aucun traitement systémique depuis ≥ 4 semaines sont éligibles.
10. A une méningite carcinomateuse connue (également connue sous le nom de carcinose leptoméningée).
11. A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse ou une hospitalisation.
12. A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire, y compris un trouble psychiatrique ou de toxicomanie, qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le l'intérêt supérieur du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
13. Est enceinte ou allaite, ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 31 semaines après la dernière dose du traitement d'essai.
14. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2). La vérification de routine pour l'Anti-VIH1 ou l'Anti-VIH2 n'est pas obligatoire.
15. Infection à l'hépatite B non traitée. Les patients atteints d'hépatite B chronique (définie comme HBsAg positif) sont éligibles s'ils ont commencé un traitement antiviral pendant au moins 1 mois et s'ils poursuivent le traitement antiviral pendant toute la durée de cette étude.
16. A reçu un vaccin vivant 30 jours avant la première dose du traitement d'essai.
17. A subi une toxicité de grade 4 lors d'un traitement avec une radiothérapie antérieure.
18. A présenté une toxicité intracrânienne de grade 3-4 (hypophysite ou toxicité du SNC) avec une radiothérapie intracrânienne antérieure, un traitement anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou un traitement par inhibiteur de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4).
19. Prend > 4 mg/jour de dexaméthasone ou son équivalent au début de l'immunothérapie ou a nécessité > 4 mg/jour de dexaméthasone ou son équivalent pendant 3 jours consécutifs dans la semaine suivant le début du traitement.
20. Allergies et effets indésirables des médicaments aux éléments suivants : Antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ; Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal.
21. Traitement systémique antérieur utilisant un agent anti-CTLA-4 ou PD-1/PD-L1 ou d'autres formes d'immunothérapie.
22. A déjà subi une radiothérapie (définie comme > 1 Gy) dans la zone qui prévoit d'être traitée par SBRT.
23. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
24. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculé à partir de 3 ECG (dans les 15 minutes à 5 minutes d'intervalle)
25. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab. Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

(A) Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)