直腸腺癌治療における免疫学的微小環境。 (IMMUNOREACT2)

局所進行直腸癌：ネオアジュバント療法後の完全奏効後の治療法は? 局所進行直腸癌の併用療法により、90% 近くの 5 年全生存率が達成されます [15]。 この集学的アプローチは、ステージ III の直腸癌の高齢患者にも適用でき、腫瘍学的転帰が改善されます [16]。 ネオアジュバント化学放射線療法（nCRT）を受けた一部の直腸がん患者は、病理学的完全奏効（pCR）を達成し、根治的ではない手術または非手術的管理に適格である可能性があります[17]。 さらに、ネオアジュバント化学放射線療法後の直腸癌の完全な退行は、臨床的および放射線学的評価によって確認されており、これは完全な臨床反応（cCR）として知られています。 「監視と待機」アプローチは、2009 年にブラジルのアンジェリータ ハブルガマ博士によって最初に提案されました。 cCR を有するこれらの患者は、厳格な物理的、内視鏡的、および画像検査で追跡されます [18]。 いくつかの研究は、直腸癌に対する nCRT 後の pCR を予測する変数を特定することを目的としていました。 2006 年から 2011 年にかけて行われた NCDB の大規模なレトロスペクティブ レビューでは、合計 23,747 人の患者が含まれ、pCR に関連する臨床的要因が特定されました。 それらは、腫瘍の悪性度が低く、臨床的な T および N ステージが低く、放射線量が高く、放射線終了後 6 ～ 8 週間以上手術が遅れていましたが、健康保険の欠如は pCR の可能性が低いことに関連していました [17]。 別の研究では、腫瘍の長さ、腫瘍の周囲の範囲、年齢、ApoA1 などのモデルの予測因子が特定されました [19]。 別の研究では、ネオアジュバント化学放射線療法後の応答者は、非応答者と比較してサイトケラチン 20 陽性循環腫瘍細胞の発生率が低いことが示されました。これは、手術前の効果的な全身および局所治療の結果である可能性があります [20]。 最後に、免疫微小環境の役割を調査し、直腸癌患者 128 人の CRT 手術後のサンプルで Foxp3(+)、CD3(+)、CD4(+)、CD8(+)、および IL-17(+) 細胞密度を分析しました。 . 間質 Foxp3(+) 細胞密度は、腫瘍退行グレードと強く関連していた。 低間質 Foxp3(+) 細胞密度は、病理学的完全奏効 (pCR) を示さなかった患者の 41% と比較して、84% の患者で観察されました。 低間質 Foxp3(+) 細胞密度も無再発生存率の改善と関連していた。 腫瘍微小環境における制御性 T 細胞は、ネオアジュバント CRT に対する反応を阻害する可能性があり、直腸癌の治療標的となる可能性があります [21]。

仮説と具体的な目的 私たちの研究の根底にある主な仮説は、直腸がんの攻撃性は、悪性細胞と局所免疫微小環境との間の複雑な相互作用によって決まるというものです。 私たちの仮説は、局所的な免疫活性化には癌を取り囲む「健康な」直腸粘膜が関与している可能性があり、この粘膜のサンプリングは直腸癌の挙動に関する有用な情報を提供する可能性があるというものです。 実際、分子シグナル伝達ネットワークを含むさまざまな要因の組み合わせ (つまり、 異なる細胞集団内のチェックポイント遺伝子）、可溶性化学因子の存在、および浸潤した免疫細胞の量/質によって、直腸がんの挙動とネオアジュバント化学放射線療法に対する反応が決まります。 さらに、腫瘍細胞は、細胞外マトリックス成分を分泌および分解する微小環境と活発に相互作用し、可溶性分子（例えば、 miRNA) は、がんを取り囲む「健康な」直腸粘膜の炎症反応および免疫反応に大きな影響を与える可能性があります。 最先端の組織学的/分子的/免疫学的マーカーと生物統計学的分析ツールを使用して、臨床的に関連する分子標的を特定し、直腸癌患者の効果的な治療戦略を設計することを目指しています。

したがって、この研究の目的は、腫瘍サンプルが少ない場合 (早期直腸癌のサイズが小さいため)、または存在しない場合 (治療に対する完全な反応の場合) であっても、直腸癌の挙動を正確に予測する予後検査を特定することです。 この予後テストは、トランスクリプトーム、免疫細胞の活性化とチェックポイント、抗原提示細胞としての上皮細胞の活性、および将来的に収集された直腸癌の正常組織標本における miRNA 発現の組み合わせ分析に基づいて構築されます。 問題は、局所進行直腸癌の中から、ネオアジュバント化学療法/放射線療法に対して即時かつ持続的な完全奏効を示すものをどのように特定するかです。 これらの患者は、生活の質にあらゆる影響を与える低位直腸切除を安全に回避できる可能性があります。 局所進行直腸癌 (N+) の患者において、理想的なバイオマーカーは、ネオアジュバント療法に完全に反応し、さらなる治療を必要としない患者のコホートを特定できるはずです。

研究デザイン 組織サンプルは、がん組織（可能であれば）および手術時にがんに隣接する正常な直腸粘膜から得られます。 非常に多くの患者が 2 つの質問に答える必要があるということは、多中心的な設計を暗示しています。 完全な医療記録とフォローアップが各センターから収集されます。 分析は主に Azienda Ospedaliera di Padova に集中します。 この調査は、上記の質問のいずれかに回答することを目的とした 2 つの部分に分かれています。 研究の各部分は、遡及的および探索的ステップ (A) と将来の検証ステップ (B) で明確にされます。