Microambiente INMUNOlógico en el Tratamiento del Adenocarcinoma REctal. (IMMUNOREACT2)

Cáncer de recto localmente avanzado: ¿qué tratamiento tras la respuesta completa tras la terapia neoadyuvante? El tratamiento combinado del cáncer de recto localmente avanzado consigue una supervivencia global a los 5 años cercana al 90% [15]. Este enfoque multimodal también se puede aplicar a pacientes de edad avanzada con cáncer de recto en estadio III obteniendo mejores resultados oncológicos [16]. Algunos pacientes con cáncer de recto que reciben quimiorradioterapia neoadyuvante (nCRT) logran una respuesta patológica completa (pCR) y pueden ser elegibles para una cirugía menos radical o un tratamiento no quirúrgico [17]. Además, la regresión completa del cáncer de recto después de la quimiorradioterapia neoadyuvante ha sido confirmada mediante evaluación clínica y radiográfica; esto se conoce como respuesta clínica completa (cCR). El enfoque de "observar y esperar" fue propuesto por primera vez por la Dra. Angelita Habr-Gama en Brasil en 2009. Los pacientes con RCc son seguidos con vigilancia física, endoscópica y de imagen rigurosa [18]. Varios estudios tuvieron como objetivo identificar las variables que predicen pCR después de nCRT para el cáncer de recto. Una gran revisión retrospectiva del NCDB realizada entre 2006 y 2011, que incluyó un total de 23 747 pacientes, identificó los factores clínicos asociados con la PCR. Fueron un grado tumoral más bajo, un estadio T y N clínico más bajo, una dosis de radiación más alta y un retraso de la cirugía de más de 6 a 8 semanas después del final de la radiación, mientras que la falta de seguro médico se relacionó con una menor probabilidad de PCR [17]. Otro estudio identificó factores predictivos en los modelos que incluían la longitud del tumor, la extensión circunferencial del tumor, la edad y la ApoA1 [19]. Un estudio diferente mostró que los respondedores después de la quimiorradiación neoadyuvante tenían una menor incidencia de células tumorales circulantes positivas para citoqueratina 20 en comparación con los que no respondieron, lo que podría ser el resultado de un tratamiento sistémico y local eficaz antes de la cirugía [20]. Finalmente, se investigó el papel del microambiente inmunitario analizando la densidad celular Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) e IL-17(+) en muestras quirúrgicas post-TRC de 128 pacientes con cáncer de recto. . La densidad de células Foxp3 (+) del estroma se asoció fuertemente con el grado de regresión del tumor. Se observó una baja densidad celular Foxp3(+) del estroma en el 84 % de los pacientes que tuvieron una respuesta patológica completa (pCR) en comparación con el 41 % de los pacientes que no la tuvieron. La baja densidad de células Foxp3 (+) del estroma también se asoció con una mejor supervivencia libre de recurrencia. Las células T reguladoras en el microambiente tumoral pueden inhibir la respuesta a la TRC neoadyuvante y pueden representar un objetivo terapéutico en el cáncer de recto [21].

Hipótesis y objetivos específicos La principal hipótesis que subyace a nuestra investigación es que la agresividad del cáncer de recto está determinada por las complejas interacciones entre las células malignas y el microambiente inmunitario local. Nuestra hipótesis es que la activación inmune local puede involucrar la mucosa rectal "sana" que rodea el cáncer y el muestreo de esta mucosa puede proporcionar información útil sobre el comportamiento del cáncer de recto. De hecho, una combinación de diferentes factores, incluidas las redes de señalización molecular (es decir, genes de punto de control) dentro de diferentes poblaciones celulares, la presencia de factores químicos solubles y la cantidad/calidad del infiltrado de células inmunitarias decidirán el comportamiento del cáncer de recto y su respuesta a la quimiorradiación neoadyuvante. Además, las células tumorales interactúan activamente con el microentorno secretando y degradando componentes de la matriz extracelular y liberando moléculas solubles (p. miARN) puede influir significativamente en las respuestas inflamatorias e inmunitarias de la mucosa rectal "sana" que rodea el cáncer. Mediante el uso de marcadores histológicos/moleculares/inmunológicos de última generación y herramientas de análisis bioestadístico, nuestro objetivo es identificar objetivos moleculares clínicamente relevantes para diseñar estrategias terapéuticas eficaces para pacientes con cáncer de recto.

Por lo tanto, el objetivo del estudio es identificar una prueba de pronóstico que prediga con precisión el comportamiento del cáncer de recto incluso en caso de que las muestras de tumor sean escasas (debido al pequeño tamaño del cáncer de recto temprano) o ausentes (en caso de respuesta completa a la terapia). Esta prueba de pronóstico se basará en el análisis combinado del transcriptoma, la activación y los puntos de control de las células inmunitarias, la actividad de las células epiteliales como células presentadoras de antígenos y la expresión de miARN en muestras de tejido normal de cánceres de recto recolectados prospectivamente. La pregunta es cómo identificar, entre los cánceres de recto localmente avanzados, aquellos con respuesta completa inmediata y sostenida a la quimio/radioterapia neoadyuvante. Estos pacientes podrían evitar con seguridad una resección rectal baja con todas las consecuencias para su calidad de vida. En pacientes con cáncer de recto localmente avanzado (N+), un biomarcador ideal debería ser capaz de identificar la cohorte de pacientes que tendrán una respuesta completa a la terapia neoadyuvante y no requerirán tratamientos adicionales.

Diseño del estudio Las muestras de tejido se obtendrán de tejido canceroso (si es posible) y de la mucosa rectal normal adyacente al cáncer en la cirugía. El gran número de pacientes necesarios para responder a las dos preguntas implica un diseño multicéntrico. Se recogerá la historia clínica completa y el seguimiento de cada centro. El análisis se centralizará principalmente en Azienda Ospedaliera di Padova. El estudio se articulará en dos partes, cada una de ellas con el objetivo de responder a una de las preguntas descritas anteriormente. Cada parte del estudio se articulará en un paso retrospectivo y exploratorio (A) y en un paso prospectivo de validación (B).