IMMUNOologisk mikromiljö vid behandling av rektal adenokarcinom. (IMMUNOREACT2)

Lokalt avancerad rektalcancer: vilken behandling efter fullständigt svar efter neoadjuvant terapi? Kombinerad behandling för lokalt avancerad ändtarmscancer uppnår en 5-årig total överlevnad nära 90 % [15]. Detta multimodala tillvägagångssätt kan också tillämpas på äldre patienter med stadium III rektalcancer för att få förbättrade onkologiska resultat [16]. Vissa patienter med rektalcancer som får neoadjuvant kemoradioterapi (nCRT) uppnår ett patologiskt fullständigt svar (pCR) och kan vara berättigade till mindre radikal kirurgi eller icke-operativ behandling [17]. Dessutom har fullständig regression av rektalcancer efter neoadjuvant kemoradiationsterapi bekräftats genom klinisk och radiografisk utvärdering - detta är känt som fullständigt kliniskt svar (cCR). "Se och vänta"-metoden föreslogs först av Dr. Angelita Habr-Gama i Brasilien 2009. De patienter med cCR följs med rigorös fysisk, endoskopisk och avbildningsövervakning [18]. Flera studier syftade till att identifiera variabler som förutsäger pCR efter nCRT för rektalcancer. En stor retrospektiv granskning av NCDB utförd från 2006 till 2011, inklusive totalt 23 747 patienter, identifierade de kliniska faktorerna associerade med pCR. De hade lägre tumörgrad, lägre kliniskt T- och N-stadium, högre stråldos och försenade operation med mer än 6-8 veckor efter avslutad strålning, medan brist på sjukförsäkring var kopplad till en lägre sannolikhet för pCR [17]. En annan studie identifierade prediktiva faktorer i modellerna inkluderade tumörlängd, tumörens omkretsutbredning, ålder och ApoA1 [19]. En annan studie visade att responders efter neoadjuvant chemoradiation hade en lägre incidens av cytokeratin 20 positiva cirkulerande tumörceller jämfört med icke-responders, vilket kan vara ett resultat av effektiv systemisk och lokal behandling före operation [20]. Slutligen undersöktes rollen av immunmikromiljö genom att analysera Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) och IL-17(+) celltäthet i post-CRT kirurgiska prover från 128 patienter med rektalcancer . Stromal Foxp3(+) celldensitet var starkt associerad med tumörregressionsgrad. En låg stromal Foxp3(+)-celltäthet observerades hos 84 % av patienterna som hade ett patologiskt fullständigt svar (pCR) jämfört med 41 % av patienterna som inte hade det. Låg stromal Foxp3(+) celldensitet var också associerad med förbättrad återfallsfri överlevnad. Regulatoriska T-celler i tumörmikromiljön kan hämma svar på neoadjuvant CRT och kan representera ett terapeutiskt mål vid rektalcancer [21].

Hypoteser och specifika syften Den huvudsakliga hypotesen bakom vår forskning är att aggressiviteten hos rektalcancer bestäms av de komplexa interaktionerna mellan de maligna cellerna och den lokala immunmikromiljön. Vår hypotes är att den lokala immunaktiveringen kan involvera den "friska" rektalslemhinnan som omger cancern och provtagningen av denna slemhinna kan ge användbar information om rektalcancerbeteende. Faktum är att en kombination av olika faktorer, inklusive molekylära signalnätverk (dvs. checkpoint-gener) inom olika cellpopulationer, närvaro av lösliga kemiska faktorer och kvantitet/kvalitet av immunceller som infiltreras kommer att avgöra rektalcancerbeteende och dess svar på neoadjuvant kemoradiation. Dessutom interagerar tumörceller aktivt med mikromiljön som utsöndrar och nedbryter extracellulära matriskomponenter, och frisättningen av lösliga molekyler (t. miRNA) kan avsevärt påverka de inflammatoriska och immunsvaren hos den "friska" rektalslemhinnan som omger cancern. Genom att använda toppmoderna histologiska/molekylära/immunologiska markörer och biostatistiska analysverktyg strävar vi efter att identifiera kliniskt relevanta molekylära mål för att utforma effektiva terapeutiska strategier för patienter med rektalcancer.

Därför är syftet med studien att identifiera ett prognostiskt test som exakt förutsäger ändtarmscancerbeteende även i de fall då tumörproverna är knappa (på grund av liten storlek på tidig ändtarmscancer) eller frånvarande (vid fullständigt svar på behandlingen). Detta prognostiska test kommer att byggas på den kombinatoriska analysen av transkriptomet, immuncellsaktivering och kontrollpunkter, epitelcellers aktivitet som antigenpresenterande celler och miRNA-uttryck i normala vävnadsprover av prospektivt insamlade rektalcancer. Frågan är hur man identifierar, bland lokalt avancerad rektalcancer, de med omedelbar och ihållande fullständig respons på neoadjuvant kemo-/strålbehandling. Dessa patienter kan säkert undvika en låg rektal resektion med alla konsekvenser för deras livskvalitet. Hos patienter med lokalt avancerad rektalcancer (N+) bör en idealisk biomarkör kunna identifiera kohorten av patienter som kommer att ha ett fullständigt svar på neoadjuvant terapi och som inte kommer att kräva ytterligare behandlingar.

Studiedesign Vävnadsprover kommer att tas från cancervävnad (om möjligt) och från normal rektalslemhinna intill cancern vid operationen. Det mycket stora antalet patienter som behöver svara på de två frågorna innebär en multicentrisk design. Fullständig journal och uppföljning kommer att hämtas från varje center. Analysen kommer att centraliseras till största delen i Azienda Ospedaliera di Padova. Studien kommer att artikuleras i två delar var och en av dem som syftar till att svara på en av de ovan beskrivna frågorna. Varje del av studien kommer att artikuleras i ett retrospektivt och utforskande steg (A) och i ett prospektivt valideringssteg (B).