IMMUNologische Mikroumgebung bei der Behandlung von rektalem Adenokarzinom. (IMMUNOREACT2)

Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom: Welche Behandlung nach vollständigem Ansprechen nach neoadjuvanter Therapie? Die kombinierte Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms erreicht ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von fast 90 % [15]. Dieser multimodale Ansatz kann auch bei älteren Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium III angewendet werden, um verbesserte onkologische Ergebnisse zu erzielen [16]. Einige Patienten mit Rektumkarzinom, die eine neoadjuvante Radiochemotherapie (nCRT) erhalten, erreichen eine pathologische vollständige Remission (pCR) und kommen möglicherweise für eine weniger radikale Operation oder nichtoperative Behandlung in Frage [17]. Darüber hinaus wurde eine vollständige Regression des Rektumkarzinoms nach neoadjuvanter Radiochemotherapie durch klinische und röntgenologische Untersuchung bestätigt – dies ist als vollständiges klinisches Ansprechen (cCR) bekannt. Der „Watch and Wait“-Ansatz wurde erstmals 2009 von Dr. Angelita Habr-Gama in Brasilien vorgeschlagen. Diese Patienten mit cCR werden streng körperlich, endoskopisch und bildgebend überwacht [18]. Mehrere Studien zielten darauf ab, Variablen zu identifizieren, die pCR nach nCRT für Rektumkarzinom vorhersagen. Eine große retrospektive Überprüfung der NCDB, die von 2006 bis 2011 durchgeführt wurde und an der insgesamt 23.747 Patienten teilnahmen, identifizierte die mit pCR verbundenen klinischen Faktoren. Sie waren ein niedrigerer Tumorgrad, ein niedrigeres klinisches T- und N-Stadium, eine höhere Strahlendosis und eine Verzögerung der Operation um mehr als 6-8 Wochen nach dem Ende der Bestrahlung, während das Fehlen einer Krankenversicherung mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer pCR verbunden war [17]. Eine weitere Studie identifizierte prädiktive Faktoren in den Modellen, darunter Tumorlänge, Umfangsausdehnung des Tumors, Alter und ApoA1 [19]. Eine andere Studie zeigte, dass Responder nach neoadjuvanter Radiochemotherapie im Vergleich zu Non-Respondern eine geringere Inzidenz von Zytokeratin-20-positiven zirkulierenden Tumorzellen aufwiesen, was ein Ergebnis einer effektiven systemischen und lokalen Behandlung vor der Operation sein könnte [20]. Schließlich wurde die Rolle der Immunmikroumgebung untersucht, indem die Zelldichte von Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) und IL-17(+) in post-CRT-chirurgischen Proben von 128 Patienten mit Rektumkarzinom analysiert wurde . Die stromale Foxp3(+)-Zelldichte war stark mit dem Grad der Tumorregression assoziiert. Eine niedrige stromale Foxp3(+)-Zelldichte wurde bei 84 % der Patienten beobachtet, die eine pathologische vollständige Remission (pCR) aufwiesen, verglichen mit 41 % der Patienten, die dies nicht taten. Eine niedrige stromale Foxp3(+)-Zelldichte war auch mit einem verbesserten rezidivfreien Überleben verbunden. Regulatorische T-Zellen in der Mikroumgebung des Tumors können das Ansprechen auf eine neoadjuvante CRT hemmen und ein therapeutisches Ziel beim Rektumkarzinom darstellen [21].

Hypothesen und spezifische Ziele Die unserer Forschung zugrunde liegende Haupthypothese ist, dass die Aggressivität des Rektumkarzinoms durch die komplexen Wechselwirkungen zwischen den malignen Zellen und der lokalen Immunmikroumgebung bestimmt wird. Unsere Hypothese ist, dass die lokale Immunaktivierung die "gesunde" Rektalschleimhaut, die den Krebs umgibt, betreffen kann und die Probenahme dieser Schleimhaut nützliche Informationen über das Verhalten von Rektumkrebs liefern kann. Tatsächlich ist eine Kombination verschiedener Faktoren, einschließlich molekularer Signalnetzwerke (d. h. Checkpoint-Gene) innerhalb verschiedener Zellpopulationen, das Vorhandensein löslicher chemischer Faktoren und die Quantität/Qualität der infiltrierten Immunzellen entscheiden über das Verhalten von Rektumkarzinomen und seine Reaktion auf eine neoadjuvante Radiochemotherapie. Darüber hinaus interagieren Tumorzellen aktiv mit der Mikroumgebung, indem sie Komponenten der extrazellulären Matrix sezernieren und abbauen, und die Freisetzung löslicher Moleküle (z. miRNA) können die Entzündungs- und Immunantworten der „gesunden“ Darmschleimhaut, die den Krebs umgibt, erheblich beeinflussen. Durch den Einsatz modernster histologischer/molekularer/immunologischer Marker und biostatistischer Analysewerkzeuge zielen wir darauf ab, klinisch relevante molekulare Ziele zu identifizieren, um wirksame therapeutische Strategien für Patienten mit Rektumkarzinom zu entwickeln.

Ziel der Studie ist es daher, einen prognostischen Test zu identifizieren, der das Verhalten von Rektumkarzinomen auch dann genau vorhersagt, wenn die Tumorproben knapp (aufgrund der geringen Größe des frühen Rektumkarzinoms) oder fehlen (im Falle eines vollständigen Ansprechens auf die Therapie). Dieser prognostische Test basiert auf der kombinatorischen Analyse des Transkriptoms, der Aktivierung und Kontrollpunkte von Immunzellen, der Aktivität von Epithelzellen als antigenpräsentierende Zellen und der miRNA-Expression in normalen Gewebeproben von prospektiv gesammelten Rektumkarzinomen. Die Frage ist, wie unter lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom diejenigen identifiziert werden können, die sofort und nachhaltig vollständig auf eine neoadjuvante Chemo-/Strahlentherapie ansprechen. Diese Patienten können eine tiefe Rektumresektion mit allen Konsequenzen für ihre Lebensqualität sicher vermeiden. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (N+) sollte ein idealer Biomarker in der Lage sein, die Kohorte von Patienten zu identifizieren, die vollständig auf eine neoadjuvante Therapie ansprechen und keine weiteren Behandlungen benötigen.

Studiendesign Gewebeproben werden aus Krebsgewebe (wenn möglich) und aus normaler rektaler Schleimhaut neben dem Krebs bei der Operation entnommen. Die sehr große Zahl von Patienten, die die beiden Fragen beantworten müssen, impliziert ein multizentrisches Design. Von jedem Zentrum werden vollständige Krankenakten und Nachuntersuchungen erhoben. Die Analyse wird hauptsächlich in der Azienda Ospedaliera di Padova zentralisiert. Die Studie wird in zwei Teile gegliedert, von denen jeder darauf abzielt, eine der oben beschriebenen Fragen zu beantworten. Jeder Teil der Studie wird in einem retrospektiven und explorativen Schritt (A) und in einem prospektiven Validierungsschritt (B) artikuliert.