Microenvironnement IMMUNOlogique dans le traitement de l'adénocarcinome rectal. (IMMUNOREACT2)

Cancer du rectum localement avancé : quel traitement après réponse complète après traitement néoadjuvant ? Le traitement combiné du cancer du rectum localement avancé permet d'atteindre une survie globale à 5 ans proche de 90 % [15]. Cette approche multimodale peut également être appliquée aux patients âgés atteints d'un cancer du rectum de stade III en obtenant de meilleurs résultats oncologiques [16]. Certains patients atteints d'un cancer du rectum qui reçoivent une chimioradiothérapie néoadjuvante (nCRT) obtiennent une réponse pathologique complète (pCR) et peuvent être éligibles à une chirurgie moins radicale ou à une prise en charge non opératoire [17]. De plus, la régression complète du cancer du rectum après une radiochimiothérapie néoadjuvante a été confirmée par une évaluation clinique et radiographique - c'est ce qu'on appelle la réponse clinique complète (cCR). L'approche "regarder et attendre" a été proposée pour la première fois par le Dr Angelita Habr-Gama au Brésil en 2009. Ces patients atteints de RCc sont suivis par une surveillance physique, endoscopique et d'imagerie rigoureuse [18]. Plusieurs études visaient à identifier les variables qui prédisent la pCR après nCRT pour le cancer du rectum. Une vaste revue rétrospective du NCDB réalisée de 2006 à 2011, incluant un total de 23 747 patients, a identifié les facteurs cliniques associés à la pCR. Il s'agissait d'un grade tumoral inférieur, d'un stade clinique T et N inférieur, d'une dose de rayonnement plus élevée et d'un retard de la chirurgie de plus de 6 à 8 semaines après la fin du rayonnement, tandis que le manque d'assurance maladie était lié à une probabilité plus faible de pCR [17]. Une autre étude a identifié des facteurs prédictifs dans les modèles, notamment la longueur de la tumeur, l'étendue circonférentielle de la tumeur, l'âge et l'ApoA1 [19]. Une autre étude a montré que les répondeurs après chimioradiothérapie néoadjuvante avaient une incidence plus faible de cellules tumorales circulantes positives à la cytokératine 20 par rapport aux non-répondeurs, ce qui pourrait être le résultat d'un traitement systémique et local efficace avant la chirurgie [20]. Enfin, le rôle du microenvironnement immunitaire a été étudié en analysant la densité cellulaire Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) et IL-17(+) dans des échantillons chirurgicaux post-CRT de 128 patients atteints de cancer du rectum . La densité des cellules stromales Foxp3(+) était fortement associée au grade de régression tumorale. Une faible densité de cellules stromales Foxp3(+) a été observée chez 84 % des patients qui avaient une réponse pathologique complète (pCR) contre 41 % des patients qui n'en avaient pas. Faible densité de cellules stromales Foxp3(+) a également été associée à une amélioration de la survie sans récidive. Les cellules T régulatrices du microenvironnement tumoral pourraient inhiber la réponse à la CRT néoadjuvante et représenter une cible thérapeutique dans le cancer du rectum [21].

Hypothèses et objectifs spécifiques L'hypothèse principale qui sous-tend notre recherche est que l'agressivité du cancer du rectum est déterminée par les interactions complexes entre les cellules malignes et le microenvironnement immunitaire local. Notre hypothèse est que l'activation immunitaire locale peut impliquer la muqueuse rectale "saine" entourant le cancer et l'échantillonnage de cette muqueuse peut fournir des informations utiles sur le comportement du cancer rectal. En fait, une combinaison de différents facteurs, y compris les réseaux de signalisation moléculaire (c'est-à-dire gènes de point de contrôle) au sein de différentes populations cellulaires, la présence de facteurs chimiques solubles et la quantité/qualité de l'infiltrat de cellules immunitaires détermineront le comportement du cancer rectal et sa réponse à la chimioradiothérapie néoadjuvante. De plus, les cellules tumorales interagissent activement avec le microenvironnement en sécrétant et en dégradant les composants de la matrice extracellulaire et en libérant des molécules solubles (par ex. miARN) peuvent influencer significativement les réponses inflammatoires et immunitaires de la muqueuse rectale "saine" entourant le cancer. En utilisant des marqueurs histologiques/moléculaires/immunologiques de pointe et des outils d'analyse biostatistique, nous visons à identifier des cibles moléculaires cliniquement pertinentes pour concevoir des stratégies thérapeutiques efficaces pour les patients atteints d'un cancer du rectum.

Par conséquent, le but de l'étude est d'identifier un test pronostique qui prédit avec précision le comportement du cancer rectal même dans le cas où les échantillons de tumeurs sont rares (en raison de la petite taille du cancer rectal précoce) ou absents (en cas de réponse complète au traitement). Ce test pronostique sera construit sur l'analyse combinatoire du transcriptome, de l'activation et des points de contrôle des cellules immunitaires, de l'activité des cellules épithéliales en tant que cellules présentatrices d'antigènes et de l'expression des miARN dans des échantillons de tissus normaux de cancers du rectum prélevés de manière prospective. La question est de savoir comment identifier, parmi les cancers du rectum localement avancés, ceux qui ont une réponse complète immédiate et soutenue à la chimio/radiothérapie néoadjuvante. Ces patients pourraient éviter en toute sécurité une résection rectale basse avec toutes les conséquences sur leur qualité de vie. Chez les patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé (N+), un biomarqueur idéal devrait être en mesure d'identifier la cohorte de patients qui auront une réponse complète au traitement néoadjuvant et qui ne nécessiteront pas d'autres traitements.

Conception de l'étude Des échantillons de tissus seront obtenus à partir de tissus cancéreux (si possible) et de muqueuse rectale normale adjacente au cancer lors de la chirurgie. Le très grand nombre de patients devant répondre aux deux questions implique une conception multicentrique. Un dossier médical complet et un suivi seront collectés auprès de chaque centre. L'analyse sera centralisée principalement à l'Azienda Ospedaliera di Padova. L'étude sera articulée en deux parties visant chacune à répondre à l'une des questions décrites ci-dessus. Chaque partie de l'étude sera articulée en une étape rétrospective et exploratoire (A) et en une étape de validation prospective (B).