直肠腺癌治疗中的免疫微环境。 (IMMUNOREACT2)

局部晚期直肠癌：新辅助治疗后完全缓解后采用哪种治疗方法？ 局部晚期直肠癌的联合治疗可实现接近 90% 的 5 年总生存率 [15]。 这种多模式方法也可应用于老年 III 期直肠癌患者，获得更好的肿瘤学结果 [16]。 一些接受新辅助放化疗 (nCRT) 的直肠癌患者获得了病理学完全缓解 (pCR)，并且可能适合进行根治性较低的手术或非手术治疗 [17]。 此外，新辅助化放疗后直肠癌的完全消退已通过临床和影像学评估得到证实——这被称为完全临床反应 (cCR)。 “观察等待”的方法最早由巴西的Angelita Habr-Gama博士于2009年提出。 对那些 cCR 患者进行严格的物理、内窥镜和影像学监测 [18]。 几项研究旨在确定预测直肠癌 nCRT 后 pCR 的变量。 2006 年至 2011 年对 NCDB 进行的一项大型回顾性审查共包括 23,747 名患者，确定了与 pCR 相关的临床因素。 它们是较低的肿瘤分级、较低的临床 T 和 N 分期、较高的辐射剂量以及在辐射结束后延迟手术超过 6-8 周，而缺乏健康保险与较低的 pCR 可能性有关 [17]。 另一项研究确定了模型中的预测因素，包括肿瘤长度、肿瘤周向范围、年龄和 ApoA1 [19]。 另一项研究表明，与无反应者相比，新辅助化放疗后有反应者的细胞角蛋白 20 阳性循环肿瘤细胞发生率较低，这可能是术前有效全身和局部治疗的结果 [20]。 最后，研究了免疫微环境的作用，分析了 128 名直肠癌患者 CRT 手术后样本中的 Foxp3(+)、CD3(+)、CD4(+)、CD8(+) 和 IL-17(+) 细胞密度. 基质 Foxp3(+) 细胞密度与肿瘤消退等级密切相关。 在 84% 的病理完全缓解 (pCR) 患者中观察到低基质 Foxp3(+) 细胞密度，而在没有病理完全缓解的患者中则为 41%。 低基质 Foxp3(+) 细胞密度也与改善的无复发生存有关。 肿瘤微环境中的调节性 T 细胞可能会抑制对新辅助 CRT 的反应，并可能代表直肠癌的治疗靶点 [21]。

假设和具体目标 我们研究的主要假设是直肠癌的侵袭性是由恶性细胞和局部免疫微环境之间复杂的相互作用决定的。 我们的假设是局部免疫激活可能涉及癌症周围的“健康”直肠粘膜，并且对该粘膜的取样可能提供有关直肠癌行为的有用信息。 事实上，不同因素的组合，包括分子信号网络（即 检查点基因）在不同细胞群中，可溶性化学因子的存在和免疫细胞浸润的数量/质量将决定直肠癌的行为及其对新辅助放化疗的反应。 此外，肿瘤细胞积极地与分泌和降解细胞外基质成分的微环境相互作用，并释放可溶性分子（例如 miRNA) 可以显着影响癌症周围“健康”直肠粘膜的炎症和免疫反应。 通过使用最先进的组织学/分子/免疫学标记物和生物统计分析工具，我们旨在确定临床相关的分子靶点，为直肠癌患者设计有效的治疗策略。

因此，该研究的目的是确定一种预后测试，即使在肿瘤样本稀少（由于早期直肠癌体积小）或不存在（在对治疗完全反应的情况下）的情况下，也能准确预测直肠癌行为。 该预后测试将建立在转录组、免疫细胞激活和检查点、作为抗原呈递细胞的上皮细胞活性以及前瞻性收集的直肠癌正常组织标本中 miRNA 表达的组合分析之上。 问题是如何在局部晚期直肠癌中识别对新辅助化疗/放疗有立即和持续完全反应的患者。 这些患者可能会安全地避免低位直肠切除术，因为这会影响他们的生活质量。 在局部晚期直肠癌 (N+) 患者中，理想的生物标志物应该能够确定对新辅助治疗有完全反应且不需要进一步治疗的患者队列。

研究设计 组织样本将从癌组织（如果可能）和手术中癌旁的正常直肠粘膜获得。 大量患者需要回答这两个问题意味着多中心设计。 将从每个中心收集完整的病历和随访。 分析将主要集中在 Azienda Ospedaliera di Padova。 该研究将分为两个部分，每个部分旨在回答上述问题之一。 研究的每个部分都将在回顾性和探索性步骤 (A) 以及前瞻性验证步骤 (B) 中进行阐述。