IMMUNOLOGINEN mikroympäristö peräsuolen adenokarsinooman hoidossa. (IMMUNOREACT2)

Paikallisesti edennyt peräsuolen syöpä: mikä hoito täydellisen vasteen jälkeen neoadjuvanttihoidon jälkeen? Paikallisesti edenneen peräsuolen syövän yhdistelmähoidolla saavutetaan viiden vuoden kokonaiseloonjääminen lähes 90 % [15]. Tätä multimodaalista lähestymistapaa voidaan soveltaa myös iäkkäillä potilailla, joilla on vaiheen III peräsuolen syöpä ja joilla on parempia onkologisia tuloksia [16]. Jotkut peräsuolen syöpää sairastavat potilaat, jotka saavat neoadjuvanttia kemoradioterapiaa (nCRT), saavuttavat patologisen täydellisen vasteen (pCR) ja voivat olla kelvollisia vähemmän radikaaliin leikkaukseen tai ei-leikkaukseen [17]. Lisäksi peräsuolen syövän täydellinen regressio neoadjuvanttikemosäteilyhoidon jälkeen on vahvistettu kliinisellä ja radiografisella arvioinnilla – tätä kutsutaan täydelliseksi kliiniseksi vasteeksi (cCR). "Katso ja odota" -lähestymistapaa ehdotti ensimmäisen kerran tohtori Angelita Habr-Gama Brasiliassa vuonna 2009. Potilaita, joilla on cCR, ​​seurataan tiukasti fyysisellä, endoskooppisella ja kuvantamisvalvonnalla [18]. Useat tutkimukset pyrkivät tunnistamaan muuttujia, jotka ennustavat pCR:n nCRT:n jälkeen peräsuolen syöpää varten. Vuosina 2006–2011 suoritettu laaja retrospektiivinen NCDB-katsaus, johon kuului yhteensä 23 747 potilasta, tunnisti pCR:ään liittyvät kliiniset tekijät. Ne olivat alhaisempi tuumoriaste, matalampi kliininen T- ja N-aste, suurempi säteilyannos ja viivästyneet leikkausta yli 6-8 viikkoa säteilyn päättymisen jälkeen, kun taas sairausvakuutuksen puute liittyi pienempään pCR:n todennäköisyyteen [17]. Toinen tutkimus tunnisti malleissa ennustavia tekijöitä, joita olivat kasvaimen pituus, kasvaimen ympärysmitta, ikä ja ApoA1 [19]. Erilainen tutkimus osoitti, että neoadjuvanttikemosäteilyhoidon jälkeen reagoineilla oli pienempi sytokeratiini 20 -positiivisten verenkierrossa olevien kasvainsolujen ilmaantuvuus verrattuna ei-vastettaviin, mikä saattoi johtua tehokkaasta systeemisestä ja paikallisesta hoidosta ennen leikkausta [20]. Lopuksi immuunimikroympäristön roolia tutkittiin analysoimalla Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) ja IL-17(+) solutiheyttä CRT-leikkauksen jälkeisissä näytteissä 128 peräsuolen syöpäpotilaalta. . Stroman Foxp3(+)-solutiheys oli vahvasti yhteydessä kasvaimen regressioasteeseen. Alhainen strooma Foxp3(+)-solutiheys havaittiin 84 %:lla potilaista, joilla oli patologinen täydellinen vaste (pCR), verrattuna 41 %:iin potilaista, joilla ei ollut. Alhainen strooma Foxp3(+)-solutiheys liittyi myös parantuneeseen uusiutumattomaan eloonjäämiseen. Säätelevät T-solut kasvaimen mikroympäristössä voivat estää vastetta neoadjuvantille CRT:lle ja voivat olla terapeuttinen kohde peräsuolen syövässä [21].

Hypoteesit ja erityistavoitteet Tutkimuksemme taustalla oleva päähypoteesi on, että peräsuolen syövän aggressiivisuus määräytyy pahanlaatuisten solujen ja paikallisen immuuni-mikroympäristön välisistä monimutkaisista vuorovaikutuksista. Hypoteesimme on, että paikallinen immuuniaktivaatio voi koskea syöpää ympäröivää "tervettä" peräsuolen limakalvoa ja tämän limakalvon näytteenotto voi tarjota hyödyllistä tietoa peräsuolen syövän käyttäytymisestä. Itse asiassa eri tekijöiden yhdistelmä, mukaan lukien molekyylisignalointiverkot (esim. tarkistuspistegeenit) eri solupopulaatioissa, liukoisten kemiallisten tekijöiden läsnäolo ja immuunisolujen infiltraatin määrä/laatu ratkaisevat peräsuolen syövän käyttäytymisen ja sen vasteen neoadjuvanttikemosäteilyyn. Lisäksi kasvainsolut ovat aktiivisesti vuorovaikutuksessa mikroympäristön kanssa, jotka erittävät ja hajottavat solunulkoisia matriksikomponentteja ja vapauttavat liukoisia molekyylejä (esim. miRNA) voi merkittävästi vaikuttaa syöpää ympäröivän "terveen" peräsuolen limakalvon tulehdus- ja immuunivasteisiin. Käyttämällä huippuluokan histologisia/molekyyli-/immunologisia markkereita ja biotilastollisia analyysityökaluja pyrimme tunnistamaan kliinisesti merkityksellisiä molekyylikohteita tehokkaiden terapeuttisten strategioiden suunnittelemiseksi peräsuolen syöpäpotilaille.

Siksi tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa ennustetesti, joka ennustaa tarkasti peräsuolen syövän käyttäytymisen myös silloin, kun kasvainnäytteet ovat niukat (varhaisen peräsuolen syövän pienen koon vuoksi) tai puuttuvat (jos hoitovaste on täydellinen). Tämä ennustetesti rakentuu transkriptomin, immuunisolujen aktivaation ja tarkistuspisteiden, epiteelisolujen aktiivisuuden antigeeniä esittelevinä soluina ja miRNA-ekspression yhdistelmäanalyysille prospektiivisesti kerättyjen peräsuolen syöpien normaaleissa kudosnäytteissä. Kysymys kuuluu, kuinka tunnistaa paikallisesti edenneen peräsuolen syövän joukosta ne, joilla on välitön ja jatkuva täydellinen vaste neoadjuvanttikemo-/sädehoitoon. Nämä potilaat voivat turvallisesti välttää matalan peräsuolen resektion kaikilla heidän elämänlaatunsa heikkenemisellä. Potilailla, joilla on paikallisesti edennyt peräsuolen syöpä (N+), ihanteellisen biomarkkerin pitäisi kyetä tunnistamaan potilasryhmä, jolla on täydellinen vaste neoadjuvanttihoitoon ja jotka eivät vaadi lisähoitoja.

Tutkimuksen suunnittelu Kudosnäytteet otetaan syöpäkudoksesta (jos mahdollista) ja normaalista peräsuolen limakalvosta syövän vieressä leikkauksessa. Erittäin suuri määrä potilaita, joiden on vastattava näihin kahteen kysymykseen, merkitsee monikeskistä suunnittelua. Jokaisesta keskuksesta kerätään täydellinen sairauskertomus ja seuranta. Analyysi keskitetään pääosin Azienda Ospedaliera di Padovaan. Tutkimus jaetaan kahteen osaan, joista kumpikin pyrkii vastaamaan johonkin edellä kuvatuista kysymyksistä. Kukin tutkimuksen osa ilmaistaan ​​retrospektiivisessa ja tutkivassa vaiheessa (A) ja tulevassa validointivaiheessa (B).