IMMUNOlogische micro-omgeving bij de behandeling van rectaal adenocarcinoom. (IMMUNOREACT2)

Lokaal gevorderde endeldarmkanker: welke behandeling na volledige respons na neoadjuvante therapie? Gecombineerde behandeling voor lokaal gevorderde endeldarmkanker bereikt een 5-jaarsoverleving van bijna 90% [15]. Deze multimodale aanpak kan ook worden toegepast op oudere patiënten met rectumkanker stadium III, waarbij betere oncologische uitkomsten worden verkregen [16]. Sommige patiënten met endeldarmkanker die neoadjuvante chemoradiotherapie (nCRT) krijgen, bereiken een pathologische complete respons (pCR) en komen mogelijk in aanmerking voor minder ingrijpende chirurgie of niet-operatieve behandeling [17]. Bovendien is volledige regressie van het rectumcarcinoom na neoadjuvante chemoradiatietherapie bevestigd door klinische en radiografische evaluatie - dit staat bekend als complete klinische respons (cCR). De "wacht en wacht"-benadering werd voor het eerst voorgesteld door Dr. Angelita Habr-Gama in Brazilië in 2009. Die patiënten met cCR worden gevolgd met rigoureuze fysieke, endoscopische en beeldvormingssurveillance [18]. Verschillende onderzoeken waren gericht op het identificeren van variabelen die pCR voorspellen na nCRT voor endeldarmkanker. Een grote retrospectieve beoordeling van de NCDB, uitgevoerd van 2006 tot 2011, met in totaal 23.747 patiënten, identificeerde de klinische factoren die verband houden met pCR. Ze hadden een lagere tumorgraad, een lager klinisch T- en N-stadium, een hogere stralingsdosis en een vertraging van de operatie met meer dan 6-8 weken na het einde van de bestraling, terwijl het ontbreken van een ziektekostenverzekering in verband werd gebracht met een lagere kans op pCR [17]. Een andere studie identificeerde voorspellende factoren in de modellen, waaronder tumorlengte, omvang van de omtrek van de tumor, leeftijd en ApoA1 [19]. Een ander onderzoek toonde aan dat responders na neoadjuvante chemoradiatie een lagere incidentie hadden van cytokeratine 20-positieve circulerende tumorcellen in vergelijking met non-responders, wat mogelijk het resultaat is van effectieve systemische en lokale behandeling voorafgaand aan de operatie [20]. Ten slotte werd de rol van immuun-micro-omgeving onderzocht door Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) en IL-17(+) celdichtheid te analyseren in post-CRT chirurgische monsters van 128 patiënten met endeldarmkanker. . Stromale Foxp3(+) celdichtheid was sterk geassocieerd met tumorregressiegraad. Een lage stromale Foxp3(+)-celdichtheid werd waargenomen bij 84% van de patiënten met een pathologische complete respons (pCR) vergeleken met 41% van de patiënten die dat niet hadden. Een lage stromale Foxp3(+) celdichtheid was ook geassocieerd met een verbeterde recidiefvrije overleving. Regulerende T-cellen in de micro-omgeving van de tumor kunnen de respons op neoadjuvante CRT remmen en kunnen een therapeutisch doelwit vormen bij rectumkanker [21].

Hypothesen en specifieke doelstellingen De belangrijkste hypothese die ten grondslag ligt aan ons onderzoek is dat de agressiviteit van endeldarmkanker wordt bepaald door de complexe interacties tussen de kwaadaardige cellen en de lokale immuunmicro-omgeving. Onze hypothese is dat de lokale immuunactivering mogelijk betrekking heeft op het "gezonde" rectale slijmvlies dat de kanker omringt en dat het bemonsteren van dit slijmvlies nuttige informatie kan opleveren over het gedrag van rectumkanker. In feite is een combinatie van verschillende factoren, waaronder moleculaire signaalnetwerken (d.w.z. checkpoint-genen) binnen verschillende celpopulaties, de aanwezigheid van oplosbare chemische factoren en kwantiteit/kwaliteit van het infiltraat van immuuncellen zal het gedrag van rectumkanker en de respons op neoadjuvante chemoradiatie bepalen. Bovendien interageren tumorcellen actief met de micro-omgeving door extracellulaire matrixcomponenten uit te scheiden en af ​​te breken, en het vrijkomen van oplosbare moleculen (bijv. miRNA) kan een significante invloed hebben op de ontstekings- en immuunresponsen van het "gezonde" rectale slijmvlies rond de kanker. Door gebruik te maken van state-of-the-art histologische/moleculaire/immunologische markers en biostatistische analysetools streven we ernaar klinisch relevante moleculaire doelen te identificeren om effectieve therapeutische strategieën voor rectumkankerpatiënten te ontwerpen.

Daarom is het doel van de studie om een ​​prognostische test te identificeren die het gedrag van rectumkanker nauwkeurig voorspelt, zelfs in het geval dat de tumormonsters schaars zijn (vanwege de kleine omvang van vroege rectumkanker) of afwezig zijn (in het geval van een volledige respons op de therapie). Deze prognostische test zal gebaseerd zijn op de combinatorische analyse van het transcriptoom, de activering en checkpoints van immuuncellen, de activiteit van epitheelcellen als antigeenpresenterende cellen en miRNA-expressie in normale weefselspecimens van prospectief verzamelde rectumkankers. De vraag is hoe onder lokaal gevorderde endeldarmkanker degenen kunnen worden geïdentificeerd met een onmiddellijke en aanhoudende volledige respons op neoadjuvante chemo/radiotherapie. Deze patiënten zouden een lage rectumresectie veilig kunnen vermijden met alle gevolgen van dien voor hun kwaliteit van leven. Bij patiënten met lokaal gevorderde endeldarmkanker (N+) zou een ideale biomarker in staat moeten zijn om het cohort patiënten te identificeren dat een volledige respons zal hebben op neoadjuvante therapie en geen verdere behandelingen nodig heeft.

Onderzoeksopzet Weefselmonsters zullen worden verkregen uit kankerweefsel (indien mogelijk) en uit normaal rectumslijmvlies grenzend aan de kanker tijdens de operatie. Het zeer grote aantal patiënten dat nodig is om de twee vragen te beantwoorden, impliceert een multicentrisch ontwerp. Elk centrum zal een volledig medisch dossier en follow-up verzamelen. De analyse zal grotendeels worden gecentraliseerd in Azienda Ospedaliera di Padova. De studie zal in twee delen worden opgedeeld, elk met als doel een antwoord te geven op een van de hierboven beschreven vragen. Elk deel van het onderzoek zal worden verwoord in een retrospectieve en verkennende stap (A) en in een prospectieve validatiestap (B).