IMMUNOologisk mikromiljø i rektal adenokarcinombehandling. (IMMUNOREACT2)

Lokalt fremskreden rektalcancer: hvilken behandling efter fuldstændig respons efter neoadjuverende terapi? Kombineret behandling for lokalt fremskreden endetarmskræft opnår en 5-års samlet overlevelse tæt på 90 % [15]. Denne multimodale tilgang kan også anvendes til ældre patienter med stadium III rektalcancer for at opnå forbedrede onkologiske resultater [16]. Nogle patienter med endetarmskræft, som modtager neoadjuverende kemoradioterapi (nCRT), opnår et patologisk komplet respons (pCR) og kan være berettiget til mindre radikal kirurgi eller ikke-operativ behandling [17]. Desuden er fuldstændig regression af rektalcancer efter neoadjuverende kemoradiationsterapi blevet bekræftet ved klinisk og radiografisk evaluering - dette er kendt som komplet klinisk respons (cCR). "Se og vent"-tilgangen blev først foreslået af Dr. Angelita Habr-Gama i Brasilien i 2009. De patienter med cCR følges med streng fysisk, endoskopisk og billeddiagnostisk overvågning [18]. Adskillige undersøgelser havde til formål at identificere variabler, der forudsiger pCR efter nCRT for rektal cancer. En stor retrospektiv gennemgang af NCDB udført fra 2006 til 2011, inklusive i alt 23.747 patienter, identificerede de kliniske faktorer forbundet med pCR. De havde lavere tumorgrad, lavere kliniske T- og N-stadier, højere stråledosis og forsinkede operationen med mere end 6-8 uger efter endt stråling, mens manglende sygesikring var forbundet med en lavere sandsynlighed for pCR [17]. En anden undersøgelse identificerede prædiktive faktorer i modellerne inkluderede tumorlængde, tumoromkredsudstrækning, alder og ApoA1 [19]. En anden undersøgelse viste, at respondere efter neoadjuverende kemoradiation havde en lavere forekomst af cytokeratin 20 positive cirkulerende tumorceller sammenlignet med ikke-respondere, hvilket kan være et resultat af effektiv systemisk og lokal behandling før operation [20]. Endelig blev immunmikromiljøets rolle undersøgt ved at analysere Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) og IL-17(+) celletæthed i post-CRT kirurgiske prøver fra 128 patienter med endetarmskræft . Stromal Foxp3(+) celletæthed var stærkt forbundet med tumorregressionsgrad. En lav stromal Foxp3(+) celletæthed blev observeret hos 84 % af patienterne, som havde et patologisk komplet respons (pCR) sammenlignet med 41 % af patienterne, der ikke havde det. Lav stromal Foxp3(+) celletæthed var også forbundet med forbedret gentagelsesfri overlevelse. Regulatoriske T-celler i tumormikromiljøet kan hæmme respons på neoadjuverende CRT og kan repræsentere et terapeutisk mål i rektalcancer [21].

Hypoteser og specifikke mål Hovedhypotesen bag vores forskning er, at aggressiviteten af ​​rektalcancer bestemmes af de komplekse interaktioner mellem de ondartede celler og det lokale immunmikromiljø. Vores hypotese er, at den lokale immunaktivering kan involvere den "sunde" endetarmsslimhinde omkring kræften, og prøveudtagning af denne slimhinde kan give nyttig information om endetarmskræftadfærd. Faktisk er en kombination af forskellige faktorer, herunder molekylære signalnetværk (dvs. checkpoint-gener) inden for forskellige cellepopulationer, tilstedeværelsen af ​​opløselige kemiske faktorer og mængden/kvaliteten af ​​immuncellers infiltrat vil afgøre rektalcanceradfærd og dens respons på neoadjuverende kemoradiation. Desuden interagerer tumorceller aktivt med mikromiljøet, der udskiller og nedbryder ekstracellulære matrixkomponenter, og frigivelsen af ​​opløselige molekyler (f. miRNA) kan i væsentlig grad påvirke de inflammatoriske og immunresponser af den "sunde" endetarmsslimhinde omkring kræften. Ved at bruge state of the art histologiske/molekylære/immunologiske markører og bio-statistiske analyseværktøjer sigter vi mod at identificere klinisk relevante molekylære mål for at designe effektive terapeutiske strategier for endetarmskræftpatienter.

Derfor er formålet med undersøgelsen at identificere en prognostisk test, der nøjagtigt forudsiger endetarmskræftadfærd, selv i tilfælde af, at tumorprøverne er knappe (på grund af den lille størrelse af tidlig endetarmskræft) eller fraværende (i tilfælde af fuldstændig respons på behandlingen). Denne prognostiske test vil blive bygget på den kombinatoriske analyse af transkriptomet, immuncellers aktivering og kontrolpunkter, epitelcellers aktivitet som antigenpræsenterende celler og miRNA-ekspression i normale vævsprøver af prospektivt indsamlede rektalcancer. Spørgsmålet er, hvordan man blandt lokalt fremskreden rektalcancer identificerer dem med øjeblikkelig og vedvarende fuldstændig respons på neoadjuverende kemo-/strålebehandling. Disse patienter kan sikkert undgå en lav rektal resektion med alle konsekvenser for deres livskvalitet. Hos patienter med lokalt fremskreden rektalcancer (N+) bør en ideel biomarkør være i stand til at identificere kohorten af ​​patienter, som vil have et fuldstændigt respons på neoadjuverende terapi og ikke vil kræve yderligere behandlinger.

Undersøgelsesdesign Vævsprøver vil blive udtaget fra cancervæv (hvis muligt) og fra normal rektal slimhinde ved siden af ​​canceren ved operationen. Det meget store antal patienter, der skal besvare de to spørgsmål, indebærer et multicentrisk design. Fuldstændig journal og opfølgning vil blive indsamlet fra hvert center. Analysen vil for det meste blive centraliseret i Azienda Ospedaliera di Padova. Undersøgelsen vil blive artikuleret i to dele, hver af dem med henblik på at besvare et af de ovenfor beskrevne spørgsmål. Hver del af undersøgelsen vil blive artikuleret i et retrospektivt og eksplorativt trin (A) og i et prospektivt valideringstrin (B).