IMMUNOologisk mikromiljø i rektal adenokarsinombehandling. (IMMUNOREACT2)

Lokalt avansert rektalkreft: hvilken behandling etter fullstendig respons etter neoadjuvant terapi? Kombinert behandling for lokalt avansert endetarmskreft oppnår en 5-års total overlevelse nær 90 % [15]. Denne multimodale tilnærmingen kan også brukes på eldre pasienter med stadium III rektalkreft for å oppnå forbedrede onkologiske utfall [16]. Noen pasienter med endetarmskreft som får neoadjuvant kjemoradioterapi (nCRT) oppnår en patologisk fullstendig respons (pCR) og kan være kvalifisert for mindre radikal kirurgi eller ikke-operativ behandling [17]. Dessuten er fullstendig regresjon av endetarmskreft etter neoadjuvant kjemoradiasjonsterapi bekreftet ved klinisk og radiografisk evaluering - dette er kjent som fullstendig klinisk respons (cCR). «Se og vent»-tilnærmingen ble først foreslått av Dr. Angelita Habr-Gama i Brasil i 2009. De pasientene med cCR følges med streng fysisk, endoskopisk og bildediagnostisk overvåking [18]. Flere studier hadde som mål å identifisere variabler som predikerer pCR etter nCRT for endetarmskreft. En stor retrospektiv gjennomgang av NCDB utført fra 2006 til 2011, inkludert totalt 23 747 pasienter, identifiserte de kliniske faktorene assosiert med pCR. De hadde lavere tumorgrad, lavere klinisk T- og N-stadium, høyere stråledose og forsinket operasjon med mer enn 6-8 uker etter avsluttet stråling, mens mangel på helseforsikring var knyttet til lavere sannsynlighet for pCR [17]. En annen studie identifiserte prediktive faktorer i modellene inkluderte tumorlengde, tumoromkretsutstrekning, alder og ApoA1 [19]. En annen studie viste at respondere etter neoadjuvant kjemoradiasjon hadde en lavere forekomst av cytokeratin 20 positive sirkulerende tumorceller sammenlignet med ikke-respondere, som kan være et resultat av effektiv systemisk og lokal behandling før kirurgi [20]. Til slutt ble rollen til immunmikromiljøet undersøkt ved å analysere Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) og IL-17(+) celletetthet i post-CRT kirurgiske prøver fra 128 pasienter med endetarmskreft . Stromal Foxp3(+) celletetthet var sterkt assosiert med tumorregresjonsgrad. En lav stromal Foxp3(+)-celletetthet ble observert hos 84 % av pasientene som hadde en patologisk fullstendig respons (pCR) sammenlignet med 41 % av pasientene som ikke gjorde det. Lav stromal Foxp3(+) celletetthet var også assosiert med forbedret gjentaksfri overlevelse. Regulatoriske T-celler i tumormikromiljøet kan hemme respons på neoadjuvant CRT og kan representere et terapeutisk mål ved rektalkreft [21].

Hypoteser og spesifikke mål Hovedhypotesen som ligger til grunn for vår forskning er at aggressiviteten til endetarmskreft bestemmes av de komplekse interaksjonene mellom de ondartede cellene og det lokale immunmikromiljøet. Vår hypotese er at den lokale immunaktiveringen kan involvere den "sunne" endetarmsslimhinnen rundt kreften og prøvetaking av denne slimhinnen kan gi nyttig informasjon om endetarmskreftatferd. Faktisk er en kombinasjon av forskjellige faktorer, inkludert molekylære signalnettverk (dvs. sjekkpunktgener) innenfor forskjellige cellepopulasjoner, tilstedeværelse av løselige kjemiske faktorer og mengde/kvalitet av immunceller som infiltrerer vil avgjøre rektalkreftatferd og dens respons på neoadjuvant kjemoradiasjon. Dessuten interagerer tumorceller aktivt med mikromiljøet som utskiller og nedbryter ekstracellulære matrisekomponenter, og frigjøring av løselige molekyler (f. miRNA) kan i betydelig grad påvirke de inflammatoriske og immunresponsene til den "sunne" endetarmsslimhinnen rundt kreften. Ved å bruke toppmoderne histologiske/molekylære/immunologiske markører og biostatistiske analyseverktøy tar vi sikte på å identifisere klinisk relevante molekylære mål for å designe effektive terapeutiske strategier for endetarmskreftpasienter.

Derfor er målet med studien å identifisere en prognostisk test som nøyaktig forutsier endetarmskreftatferd selv i tilfelle når svulstprøvene er knappe (på grunn av liten størrelse på tidlig rektalkreft) eller fraværende (i tilfelle fullstendig respons på terapi). Denne prognostiske testen vil bli bygget på den kombinatoriske analysen av transkriptomet, immuncelleaktivering og sjekkpunkter, epitelcelleaktivitet som antigenpresenterende celler og miRNA-ekspresjon i normale vevsprøver av prospektivt innsamlet rektalkreft. Spørsmålet er hvordan man kan identifisere, blant lokalt avansert endetarmskreft, de med umiddelbar og vedvarende fullstendig respons på neoadjuvant cellegift/strålebehandling. Disse pasientene kan trygt unngå en lav rektal reseksjon med alle konsekvenser for deres livskvalitet. Hos pasienter med lokalt avansert rektalkreft (N+) bør en ideell biomarkør være i stand til å identifisere kohorten av pasienter som vil ha en fullstendig respons på neoadjuvant terapi og som ikke vil kreve ytterligere behandling.

Studiedesign Vevsprøver vil bli innhentet fra kreftvev (hvis mulig) og fra normal rektal slimhinne tilstøtende kreften ved operasjonen. Det svært store antallet pasienter som trenger å svare på de to spørsmålene innebærer en multisentrisk design. Fullstendig journal og oppfølging vil bli hentet fra hvert senter. Analysen vil for det meste bli sentralisert i Azienda Ospedaliera di Padova. Studien vil bli artikulert i to deler hver av dem med sikte på å svare på ett av de ovenfor beskrevne spørsmålene. Hver del av studien vil bli artikulert i et retrospektivt og utforskende trinn (A) og i et prospektivt valideringstrinn (B).