ИММУНОлогическое микроокружение при лечении аденокарциномы прямой кишки. (IMMUNOREACT2)

Местно-распространенный рак прямой кишки: какое лечение после полного ответа после неоадъювантной терапии? Комбинированное лечение местно-распространенного рака прямой кишки позволяет достичь 5-летней общей выживаемости, близкой к 90% [15]. Этот мультимодальный подход может быть применен и к пожилым пациентам с раком прямой кишки III стадии с улучшением онкологических результатов [16]. Некоторые пациенты с раком прямой кишки, получающие неоадъювантную химиолучевую терапию (нХЛТ), достигают полного патологического ответа (пПО) и могут нуждаться в менее радикальном хирургическом вмешательстве или консервативном лечении [17]. Кроме того, полная регрессия рака прямой кишки после неоадъювантной химиолучевой терапии была подтверждена клинической и рентгенологической оценкой — это известно как полный клинический ответ (cCR). Подход «наблюдай и жди» был впервые предложен доктором Анжелитой Хабр-Гама в Бразилии в 2009 году. За пациентами с cCR проводят тщательное физикальное, эндоскопическое и визуализирующее наблюдение [18]. Несколько исследований были направлены на определение переменных, которые предсказывают pCR после nCRT для рака прямой кишки. Большой ретроспективный обзор NCDB, проведенный с 2006 по 2011 год, включавший в общей сложности 23 747 пациентов, выявил клинические факторы, связанные с pCR. Это были более низкий класс опухоли, более низкие клинические стадии T и N, более высокая доза облучения и отсрочка операции более чем на 6-8 недель после окончания облучения, в то время как отсутствие медицинской страховки было связано с более низкой вероятностью pCR [17]. Другое исследование определило прогностические факторы в моделях, включая длину опухоли, окружность опухоли, возраст и ApoA1 [19]. Другое исследование показало, что у респондеров после неоадъювантной химиолучевой терапии была более низкая частота цитокератин-20-позитивных циркулирующих опухолевых клеток по сравнению с нереспондерами, что может быть результатом эффективного системного и местного лечения до операции [20]. Наконец, роль иммунного микроокружения была исследована при анализе плотности клеток Foxp3(+), CD3(+), CD4(+), CD8(+) и IL-17(+) в хирургических образцах после CRT от 128 пациентов с раком прямой кишки. . Плотность стромальных клеток Foxp3(+) была тесно связана со степенью регрессии опухоли. Низкая плотность стромальных клеток Foxp3(+) наблюдалась у 84% пациентов с полным патологическим ответом (pCR) по сравнению с 41% пациентов без такового. Низкая плотность стромальных клеток Foxp3(+) также была связана с улучшением безрецидивной выживаемости. Регуляторные Т-клетки в микроокружении опухоли могут ингибировать ответ на неоадъювантную СРТ и могут представлять собой терапевтическую мишень при раке прямой кишки [21].

Гипотезы и конкретные цели Основная гипотеза, положенная в основу нашего исследования, состоит в том, что агрессивность рака прямой кишки определяется сложными взаимодействиями между злокачественными клетками и местным иммунным микроокружением. Наша гипотеза состоит в том, что локальная иммунная активация может включать «здоровую» слизистую оболочку прямой кишки, окружающую рак, и отбор проб этой слизистой оболочки может предоставить полезную информацию о поведении рака прямой кишки. Фактически комбинация различных факторов, включая молекулярные сигнальные сети (т. гены контрольных точек) в различных клеточных популяциях, наличие растворимых химических факторов и количество/качество инфильтрата иммунных клеток будет определять поведение рака прямой кишки и его реакцию на неоадъювантную химиолучевую терапию. Более того, опухолевые клетки активно взаимодействуют с микроокружением, секретируя и разрушая компоненты внеклеточного матрикса, и высвобождая растворимые молекулы (напр. миРНК) могут существенно влиять на воспалительные и иммунные реакции «здоровой» слизистой оболочки прямой кишки, окружающей опухоль. Используя современные гистологические/молекулярные/иммунологические маркеры и инструменты биостатистического анализа, мы стремимся идентифицировать клинически значимые молекулярные мишени для разработки эффективных терапевтических стратегий для пациентов с раком прямой кишки.

Таким образом, целью исследования является определение прогностического теста, который точно предсказывает поведение рака прямой кишки даже в случае, когда образцы опухоли немногочисленны (из-за малых размеров раннего рака прямой кишки) или отсутствуют (в случае полного ответа на терапию). Этот прогностический тест будет построен на комбинаторном анализе транскриптома, активации иммунных клеток и контрольных точек, активности эпителиальных клеток как антигенпрезентирующих клеток и экспрессии миРНК в образцах нормальной ткани проспективно собранных ректальных раков. Вопрос заключается в том, как выявить среди местно-распространенного рака прямой кишки те, у кого немедленный и устойчивый полный ответ на неоадъювантную химио/лучевую терапию. Эти пациенты могут безопасно избежать низкой резекции прямой кишки со всеми последствиями для качества их жизни. У пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки (N+) идеальный биомаркер должен быть в состоянии идентифицировать когорту пациентов, у которых будет полный ответ на неоадъювантную терапию и не потребуется дальнейшего лечения.

Дизайн исследования Образцы тканей будут получены из раковой ткани (если возможно) и из нормальной слизистой оболочки прямой кишки, прилегающей к раку во время операции. Очень большое количество пациентов, которым необходимо ответить на два вопроса, предполагает мультицентрический дизайн. Полная медицинская карта и данные о последующем наблюдении будут собраны в каждом центре. Анализ будет централизован в основном в Azienda Ospedaliera di Padova. Исследование будет разделено на две части, каждая из которых призвана ответить на один из вышеописанных вопросов. Каждая часть исследования будет сформулирована на ретроспективном и исследовательском этапе (A) и на этапе проспективной проверки (B).