術後腹膜炎のICU患者における抗生物質曝露期間に対する迅速な分子診断法の影響 (DIRECTABDO)

バックグラウンド

抗感染剤は、微生物を根絶すること、または宿主の防御メカニズムの自然な活動を促進するために接種材料のサイズを少なくとも大幅に縮小することを目的としています。 処方者が直面する最も困難な問題の 1 つは、特に ICU 環境における多剤耐性菌 (MDR) と真菌の出現です。 場合によっては、治療の選択肢が非常に限られているか、まったく不十分ですらあります。

この脅威への対応は、院内感染の予防、抗感染管理政策、および治療の経験的段階からの抗生物質療法の最適化を含む利用可能なリソースのより良い使用の改善です。 抗生物質と抗真菌療法の最適化は重要な問題です。 三次医療病院での抗生物質の処方を 9 ～ 10 週間にわたって分析した最近の論文で、著者らは、治療の適応 (17.5%)、スペクトルの選択 (7.6%)、および治療の適用（投与量、タイミング、期間…）（9.3％）.

抗生物質療法の妥当性が遅れることは、抗感染症療法の持続期間が長くなり、その結果として選択圧が生じる既知の要因です。 妥当性は、原因となる病原体に対する微生物学的に効果的な抗菌治療として定義されます。 抗生物質療法の期間を短縮することは、個人レベルとコミュニティレベルの両方で耐性の出現を減らすための簡単に実行できる戦略です。 治療期間を短縮するこの戦略には、副作用の発生率の低下やコストの削減など、追加の潜在的な利点があります。

経験的抗生物質 (AB) 療法の選択は、しばしば困難な課題です。 従来の微生物学的技術の進歩にもかかわらず、感染が疑われる部位から採取された微生物の同定および感受性試験は、通常、サンプリング後 2 ～ 3 日目までは利用できません。 この時間の経過では、経験的AB療法はすべての病原体を標的にしない可能性があり、ABの持続期間が長くなり、罹患率/死亡率が増加する可能性があります。 この不確実性を克服するために、医師は多くの場合、潜在的な病原体の最大数を標的とする非常に広範囲の経験的レジメンを処方します。 これは特に、生命を脅かす感染症がこのポリシーを正当化する ICU に当てはまります。 ただし、前述のように、選択圧力、コスト、および悪影響に関する結果が非常に重要です。

微生物学的結果の遅延の欠点を克服するために、ICU 医学の一部の著者は、直接 E テストを使用して感受性試験の結果の遅延を短縮しようとしました。 E テスト抗菌薬感受性手順は、AB の事前定義された勾配を持つ試薬ストリップで構成される抗菌薬感受性試験の定量的方法です。 安定した勾配は、臨床検体への直接適用を可能にする接種耐性システムを提供します。 この方法は、陽性の血液培養から直接微生物の感受性を予測するのに信頼できることが示されています。 また、嚢胞性線維症患者の喀痰サンプルにも直接適用されています。 しかし、患者を担当する医師は、細菌の増殖と感受性の最初の結果が得られるまで、少なくとも 24 時間待たなければなりません。 ただし、成長が遅い場合は、この遅延が拡大する可能性があります。 さらに、この手法は抗真菌療法には不正確です。

過去 10 年間の分子生物学の大きな進歩により、迅速な診断および同定技術が開発されました。 ゲノム解析の技術は、病原体の同定と特定の耐性遺伝子の存在に関する重要な情報を数日ではなく数時間でもたらし、医師が最も正確な治療戦略を選択できるように、抗生物質治療の早期適応を可能にします。 肺炎の分野では有望な結果が得られています。 反対に、腹腔内感染に関するデータはほとんどありません。

Unyvero (Curetis) プラットフォームは、重度の感染症を 4 ～ 5 時間で診断できるターンキー迅速診断システムです。 Unyvero IAI パネル (腹腔内感染) は、グラム陰性菌 (腸内細菌科、緑膿菌、アシネトバクター バウマニ)、グラム陽性菌 (連鎖球菌属、ブドウ球菌属、腸球菌属)、嫌気性細菌など、IAI に関与する細菌をカバーしています。細菌 (Bacteroides spp.、B fragilis、Prevotella spp.) および真菌 (Candida albicans、C glabrata、C tropicalis、Candida spp.)、および特定の ESBL (CTX-M) やカルバペネマーゼなどの一部の抗生物質耐性遺伝子。

これらの感染症は、外科患者の最も頻繁な合併症の 1 つであり、予後が厳しいことが特徴です。 それらは、MDR 分離株の割合が高く、すべての培養生物の 85% に達するという特徴があります。 さらに、グラム陽性菌、グラム陰性菌、および嫌気性菌が混在する腸内フローラの特徴は、不十分な経験的抗生物質療法の絶え間ない脅威につながります。 これらの IAI は、特に ICU に入院している最も重症の症例では、感染源管理と組み合わせた早期の効果的な抗生物質療法が必要です。 術後IAIは、経験段階からの適切な抗生物質治療の必要性が最も重要なケースです。 市中感染では、大多数の症例で満足のいく結果が得られるガイドラインが公開されています。 反対に、術後の症例では、症例の組み合わせや地域の疫学に応じて多くの未解決の問題が残り、不十分な経験的抗生物質療法の割合が高くなり、その結果、治療期間が長くなり、妥当性が遅れ、死亡率と罹患率が増加します。

真菌感染症、特にカンジダは、これらの IAI の場合の別の問題です。 これらの微生物は、術後の腹腔内感染症の手術サンプルの最大 30% で報告されています。 しかし、関連する臨床基準がなく、これらの微生物の成長が遅いため、これらの患者に行われるすべての抗真菌経験療法の 70% 以上が不適切であり、ほとんどの場合必要ではありません。 フランスの勧告に沿って、真菌感染症のリスクがある患者では、経験的抗真菌療法が開始されます。

術後 IAI における経験的抗感染症療法の改善を目的としたあらゆるアプローチを歓迎します。 私たちの知る限り、この問題に対処できるデータはほとんどありません。 従来の培養に由来する技術は興味深いものですが、細菌の増殖に到達するまでの遅延は依然として高く、明らかに> 24時間です。 迅速な分子診断検査の能力により、治療の決定（経験的治療の開始、不必要な経験的治療の中断、または抗真菌薬などの特定の追加レジメンの補助）は数時間で実行できます。 これらの技術の潜在的な利点と時間の節約は、これらの新しい分子技術がまだ利用できなかったときに、二次性腹膜炎の ICU 患者の腹膜サンプルを分析する私たちのユニットで実施された実験的パイロット研究で説明できます。 従来のアプローチでは、中央値で 3 [極端に 2 ～ 7] 日間の遅延という結果が得られましたが、直接抗生物質を強化した寒天プレートを使用すると 1 [1 ～ 2] 日で利用可能でした (p<0.0001)。 ABレジメンの変更は、直接培養が適用された場合、それぞれ4 [1-11]日対1 [1-2]日の中央値遅延で行われたであろう(p=0.0006)。

最近、腹腔内感染を検出するためのマルチプレックス PRC 迅速検査の外部評価が、微生物学の 4 つの研究所で評価されました。 107 の腹水、47 の腹水、36 の腹腔ドレーン液、32 のスワブ (エスワブ液と木炭スワブ)、27 の膿、29 の胆汁、7 の組織サンプル、7 の吸引液、5 の膵液を含む 300 の臨床サンプルが評価されました。 3つのサンプルは、腹腔液を接種した血液培養ボトルからのものでした。 微生物学の結果は、86 のサンプルで陰性でした。 これらのうち、62 サンプル (72%) は Unyvero IAI テストでも陰性でしたが、残りの 24 サンプルでは病原体が検出されました。 16/24 のサンプルで、Univero IAI によって検出された病原体はシーケンスによって確認されました。 全体の感度は 91.2%、特異度は 99.5% でした。 Unyvero IAI テストで検出されたほとんどの病原体は、少なくとも 80.0% の感度を達成し、12/27 のパネル ターゲットは 100% の感度を達成しました。 特異性は、すべてのパネル ターゲットに対して 97.3% から 100% の範囲です。Univero IAI カートリッジは、特定の嫌気性菌の追加の微生物を検出することができ、ほとんどの検出はシーケンスによって確認されました。 同定までの時間は平均で約 17 時間短縮され（微生物学では 39:06 ± 16:09 時間 vs Unyvero IAI (ID + 耐性マーカー) では 22:02 ± 4:12 時間）、完全な微生物学的結果までの時間は 1/2 短縮されました。平均約 41 時間 (微生物学では 64.19 ± 12.10 時間、ユニベロ IAI では 23.44 ± 3.58 時間)。 最も頻繁に検出された耐性マーカーは、mecA/mecC (n=25)、aacA4 (n=20)、blaCTX-M (n=17) で、カルバペネマーゼの 9 つのインスタンスが特定されました。 PPV は 62.5 から 93.8% の範囲で、NPV は 70.2 から 100% の範囲です。

仮説

腹腔内感染症で入院した ICU 患者の腹膜サンプルに対するマルチプレックス PCR による迅速な分子診断テストの使用は実現可能であり、臨床サンプルに存在する細菌の同定を得て、特定の耐性の存在を検出することが可能になります。手術後の最初の 24 時間で遺伝子が減少するため、臨床的または微生物学的な失敗の頻度を増やすことなく、抗生物質や抗真菌薬への曝露を減らすことができます。