Einfluss der schnellen molekulardiagnostischen Methode auf die Antibiotika-Expositionsdauer bei Intensivpatienten mit postoperativer Peritonitis (DIRECTABDO)

HINTERGRUND

Antiinfektiva zielen darauf ab, Mikroorganismen auszurotten oder zumindest die Größe des Inokulums signifikant zu verringern, um die natürliche Aktivität der Abwehrmechanismen des Wirts zu erleichtern. Eine der größten Herausforderungen für verschreibende Ärzte ist das Auftreten von multiresistenten Bakterien (MDR) und Pilzen, insbesondere auf der Intensivstation. Die therapeutischen Möglichkeiten sind teilweise sehr eingeschränkt oder sogar völlig unzureichend.

Die Antworten auf diese Bedrohung sind Verbesserungen bei der Prävention nosokomialer Infektionen, Antiinfektiva-Stewardship-Richtlinien und eine bessere Nutzung der verfügbaren Ressourcen, einschließlich der Optimierung der Antibiotikatherapie aus der empirischen Behandlungsphase. Die Optimierung der antibiotischen und antimykotischen Therapie ist ein zentrales Thema. In einer kürzlich erschienenen Arbeit, die die Antibiotikaverordnung in einem Krankenhaus der Maximalversorgung über einen Zeitraum von 9 bis 10 Wochen analysierte, berichteten die Autoren über eine Unangemessenheit in 37 % der Fälle bezüglich der Therapieindikation (17,5 %), der Wahl des Spektrums (7,6 %) und Anwendung der Behandlung (Dosierung, Zeitpunkt, Dauer …) (9,3 %).

Eine verzögerte Angemessenheit einer Antibiotikatherapie ist ein bekannter Faktor für eine verlängerte Dauer einer antiinfektiösen Therapie und folglich für einen Selektionsdruck. Angemessenheit ist definiert als die mikrobiologisch wirksame antimikrobielle Behandlung gegen die verursachenden Krankheitserreger. Eine kürzere Dauer der Antibiotikatherapie ist eine einfach umzusetzende Strategie, um das Auftreten von Resistenzen sowohl auf individueller als auch auf Gemeinschaftsebene zu verringern. Diese Strategie einer verkürzten Therapiedauer hat zusätzliche potenzielle Vorteile, wie beispielsweise ein verringertes Auftreten von Nebenwirkungen und verringerte Kosten.

Die Auswahl einer empirischen Antibiotika (AB)-Therapie ist oft eine schwierige Herausforderung. Trotz Fortschritten bei konventionellen mikrobiologischen Techniken sind Identifizierung und Empfindlichkeitstests der Mikroorganismen, die von einer vermuteten Infektionsstelle gesammelt wurden, normalerweise nicht vor dem zweiten oder dritten Tag nach der Probenahme verfügbar. In diesem Zeitraum zielt die empirische AB-Therapie möglicherweise nicht auf alle Krankheitserreger ab, was zu einer verlängerten Dauer der AB und potenziell erhöhten Morbiditäts-/Mortalitätsraten führt. Um diese Ungewissheit zu überwinden, verschreiben Ärzte häufig empirische Therapien mit sehr breitem Spektrum, um auf eine maximale Anzahl potenzieller Krankheitserreger abzuzielen. Dies ist insbesondere auf Intensivstationen der Fall, wo lebensbedrohliche Infektionen diese Vorgehensweise rechtfertigen. Allerdings sind, wie oben erwähnt, die Folgen in Bezug auf Selektionsdruck, Kosten und unerwünschte Wirkungen von großer Bedeutung.

Um den Nachteil verzögerter mikrobiologischer Ergebnisse zu überwinden, haben einige Autoren in der Intensivmedizin versucht, die Verzögerung der Ergebnisse von Empfindlichkeitstests durch die Verwendung eines direkten E-Tests zu verkürzen. Das E-Test-Verfahren zur antimikrobiellen Empfindlichkeit ist eine quantitative Methode zum Testen der antimikrobiellen Empfindlichkeit, die aus einem Reagenzstreifen mit einem vordefinierten AB-Gradienten besteht. Der stabile Gradient stellt ein Inokulum-tolerantes System bereit, das seine direkte Anwendung auf klinische Proben ermöglicht. Dieses Verfahren hat sich als zuverlässig erwiesen, um die Anfälligkeit von Mikroorganismen direkt aus positiven Blutkulturen vorherzusagen. Es wurde auch direkt auf Sputumproben von Patienten mit Mukoviszidose aufgetragen. Allerdings müssen die behandelnden Ärzte noch mindestens 24 Stunden warten, bis erste Ergebnisse zum Bakterienwachstum und zur Anfälligkeit vorliegen. Bei langsamem Wachstum könnte sich diese Verzögerung jedoch verlängern. Außerdem ist diese Technik für eine antimykotische Therapie ungenau.

Große Fortschritte in der Molekularbiologie in den letzten zehn Jahren führten zur Entwicklung schneller Diagnose- und Identifizierungstechniken. Techniken der Genomanalyse liefern wichtige Informationen zur Identifizierung von Pathogenen und zum Vorhandensein bestimmter Resistenzgene innerhalb von Stunden statt Tagen und ermöglichen eine frühzeitige Anpassung der Antibiotikabehandlung, sodass der Arzt die genauesten therapeutischen Strategien auswählen kann. Auf dem Gebiet der Lungenentzündung wurden vielversprechende Ergebnisse erzielt. Dagegen liegen nur wenige Daten zu intraabdominalen Infektionen vor.

Die Plattform Unyvero (Curetis) ist ein schlüsselfertiges Schnelldiagnosesystem, mit dem schwere Infektionen in 4 bis 5 Stunden diagnostiziert werden können. Das Unyvero IAI-Panel (Intra-Abdominal Infection) umfasst die Bakterien, die an IAI beteiligt sind, wie gramnegative Bakterien (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), grampositive Bakterien (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp.), anaerobe Bakterien Bakterien (Bacteroides spp., B. fragilis, Prevotella spp.) und Pilze (Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, Candida spp.) sowie einige Antibiotikaresistenzgene wie bestimmte ESBL (CTX-M) und Carbapenemasen.

Diese Infektionen gehören zu den häufigsten Komplikationen bei chirurgischen Patienten und sind durch eine schwere Prognose gekennzeichnet. Sie zeichnen sich durch hohe Anteile an MDR-Isolaten aus, die 85 % aller kultivierten Organismen erreichen. Darüber hinaus führen die Eigenschaften der Darmflora mit gemischten grampositiven, gramnegativen und anaeroben Bakterien zu der ständigen Gefahr einer unzureichenden empirischen Antibiotikatherapie. Diese IAI benötigen eine frühzeitige wirksame Antibiotikatherapie in Kombination mit einer Quellenkontrolle, insbesondere in den schwersten Fällen, die auf der Intensivstation aufgenommen werden. Postoperative IAI sind die Fälle, in denen der Bedarf an einer adäquaten antibiotischen Behandlung aus der empirischen Phase am größten ist. Bei ambulant erworbenen Infektionen wurden Leitlinien veröffentlicht, die in der überwiegenden Mehrheit der Fälle zufriedenstellende Ergebnisse liefern. Im Gegensatz dazu bleiben in postoperativen Fällen je nach Fallmix und lokaler Epidemiologie viele ungelöste Fragen, was zu einem hohen Anteil an inadäquater empirischer Antibiotikatherapie und folglich zu einer verlängerten Behandlungsdauer, verzögerter Angemessenheit und erhöhten Mortalitäts- und Morbiditätsraten führt.

Pilzinfektionen, insbesondere Candida, sind ein weiteres Problem in diesen Fällen von IAI. Diese Mikroorganismen werden in bis zu 30 % der Operationsproben bei postoperativen intraabdominalen Infektionen gemeldet. Aufgrund des Fehlens relevanter klinischer Kriterien und des langsamen Wachstums dieser Mikroorganismen sind jedoch mehr als 70 % aller antimykotischen empirischen Therapien, die diesen Patienten verabreicht werden, ungeeignet und bei den meisten von ihnen nicht erforderlich. In Übereinstimmung mit den französischen Empfehlungen wird bei Patienten mit einem Risiko für Pilzinfektionen eine empirische antimykotische Therapie begonnen.

Jeder Ansatz zur Verbesserung der empirischen antiinfektiösen Therapie bei postoperativer IAI ist willkommen. Unseres Wissens sind nur wenige Daten zu diesem Thema verfügbar. Von konventionellen Kulturen abgeleitete Techniken sind von Interesse, aber die Verzögerung bis zum Erreichen des Bakterienwachstums bleibt hoch und beträgt offensichtlich >24 Stunden. Aufgrund der Kapazitäten des molekulardiagnostischen Schnelltests könnten therapeutische Entscheidungen (Beginn einer empirischen Therapie, Unterbrechung einer unnötigen empirischen Therapie oder Hinzufügung spezifischer zusätzlicher Regime wie Antimykotika) in wenigen Stunden getroffen werden. Der potenzielle Nutzen dieser Techniken und der Zeitgewinn konnten in einer experimentellen Pilotstudie veranschaulicht werden, die in unserer Abteilung durchgeführt wurde und Peritonealproben von Intensivpatienten mit sekundärer Peritonitis analysierte, als diese neuen molekularen Techniken noch nicht verfügbar waren. Der herkömmliche Ansatz brachte Ergebnisse in einer mittleren Verzögerung von 3 [Extreme 2–7] Tage, während die Verwendung von direkt mit Antibiotika angereicherten Agarplatten in 1 [1–2] Tagen verfügbar war (p < 0,0001). Eine Änderung der AB-Therapien wäre mit einer medianen Verzögerung von 4 [1-11] Tagen gegenüber 1 [1-2] Tagen erfolgt, wenn direkte Kulturen angewendet worden wären (p = 0,0006).

Kürzlich wurde eine externe Evaluation eines Multiplex-PRC-Schnelltests zum Nachweis von intraabdominellen Infektionen in 4 Mikrobiologie-Laboren bewertet. 300 klinische Proben wurden ausgewertet, darunter 107 Peritonealflüssigkeiten, 47 Aszites, 36 Drainageflüssigkeiten aus der Peritonealhöhle, 32 Abstriche (Tupferflüssigkeit sowie Aktivkohleabstriche), 27 Eiter, 29 Galle, 7 Gewebeproben, 7 Aspirate, 5 Pankreasflüssigkeiten und 3 Proben stammten aus mit Peritonealflüssigkeit inokulierten Blutkulturflaschen. Die mikrobiologischen Ergebnisse waren bei 86 Proben negativ. Davon waren 62 Proben (72 %) auch mit dem Unyvero IAI-Test negativ, während in den restlichen 24 Krankheitserreger nachgewiesen wurden. In 16/24 Proben wurden die von Unyvero IAI nachgewiesenen Erreger durch Sequenzierung bestätigt. Die Gesamtsensitivität betrug 91,2 % und die Spezifität 99,5 %. Die meisten mit dem Unyvero IAI-Test nachgewiesenen Krankheitserreger erreichten eine Sensitivität von mindestens 80,0 %, während 12/27 Panelziele eine Sensitivität von 100 % erreichten. Die Spezifität reicht von 97,3 % bis 100 % über alle Panel-Targets. Die Unyvero IAI-Patrone war in der Lage, zusätzliche Mikroorganismen, insbesondere Anaerobier, nachzuweisen, wobei die meisten Nachweise durch Sequenzierung bestätigt wurden. Die Zeit bis zur Identifizierung wurde um durchschnittlich etwa 17 h verkürzt (39:06 ± 16:09 h für Mikrobiologie vs. 22:02 ± 4:12 h Unyvero IAI (ID + Resistenzmarker)) und die Zeit bis zum vollständigen mikrobiologischen Ergebnis wurde um eine verkürzt durchschnittlich etwa 41 h (64,19 ± 12,10 h für Mikrobiologie vs. 23,44 ± 3,58 für Unyvero IAI). Die am häufigsten nachgewiesenen Resistenzmarker waren mecA/mecC (n=25), aacA4 (n=20), blaCTX-M (n=17) und neun Fälle von Carbapenemase wurden identifiziert. PPV reicht von 62,5 bis 93,8 %, während NPV von 70,2 bis 100 % reicht.

HYPOTHESE

Der Einsatz eines molekulardiagnostischen Schnelltests mittels Multiplex-PCR an Peritonealproben von Intensivpatienten, die wegen einer intraabdominellen Infektion aufgenommen wurden, ist machbar und ermöglicht die Identifizierung der in der klinischen Probe vorhandenen Keime und den Nachweis bestimmter Resistenzen Gene in den ersten 24 Stunden nach der Operation, wodurch die Exposition gegenüber Antibiotika und Antimykotika reduziert werden kann, ohne die Häufigkeit klinischer oder mikrobiologischer Ausfälle zu erhöhen