Effekten av rask molekylær diagnostisk metode på antibiotikaeksponeringsvarighet hos ICU-pasienter med postoperativ peritonitt (DIRECTABDO)

BAKGRUNN

Antiinfeksive midler er rettet mot å utrydde mikroorganismer, eller i det minste redusere størrelsen på inokulum betydelig for å lette den naturlige aktiviteten til vertens forsvarsmekanismer. Et av de mest utfordrende problemene som forskrivere står overfor, er fremveksten av multiresistente bakterier (MDR) og sopp, spesielt i intensivavdelingen. I noen tilfeller er de terapeutiske alternativene ekstremt begrensede eller til og med totalt utilstrekkelige.

Svarene på denne trusselen er forbedringer i forebygging av sykehusinfeksjon, antiinfeksiøs forvaltningspolitikk og en bedre bruk av tilgjengelige ressurser, inkludert optimalisering av antibiotikabehandling fra den empiriske fasen av behandlingen. Optimalisering av antibiotika og soppdrepende terapi er et sentralt tema. I en fersk artikkel som analyserte antibiotikaresepten på et sykehus for tertiær omsorg over en periode på 9 til 10 uker, rapporterte forfatterne en upassende behandling i 37 % av tilfellene med indikasjon på terapi (17,5 %), valg av spektrum (7,6 %) og påføring av behandlingen (dosering, tidspunkt, varighet ...) (9,3%).

Forsinket tilstrekkelighet for antibiotikabehandling er en kjent faktor for forlenget varighet av anti-infeksjonsterapi og følgelig av seleksjonspress. Tilstrekkelighet er definert som den mikrobiologisk effektive antimikrobielle behandlingen mot de forårsakende patogenene. En redusert varighet av antibiotikabehandling er en enkel å implementere strategi for å redusere fremveksten av resistens både på individ- og samfunnsnivå. Denne strategien med redusert behandlingsvarighet har ytterligere potensielle fordeler som redusert forekomst av uønskede effekter og reduserte kostnader.

Valget av en empirisk antibiotikabehandling (AB) er ofte en vanskelig utfordring. Til tross for fremskritt innen konvensjonelle mikrobiologiske teknikker, er identifikasjon og mottakelighetstesting av mikroorganismene samlet fra et mistenkt smittested vanligvis ikke tilgjengelig før dag to eller tre etter prøvetaking. I dette tidsrommet kan det hende at empirisk AB-terapi ikke er rettet mot alle patogenene, noe som fører til en forlenget varighet av AB og potensiell økt morbiditet/dødelighet. For å overvinne denne usikkerheten foreskriver leger ofte svært bredspektrede empiriske regimer for å målrette mot et maksimalt antall potensielle patogener. Dette er spesielt tilfellet på intensivavdelinger der livstruende infeksjoner rettferdiggjør denne politikken. Men som nevnt ovenfor er konsekvensene i form av seleksjonspress, kostnader og uheldige effekter av stor betydning.

For å overvinne ulempen med forsinkede mikrobiologiske resultater, forsøkte noen forfattere innen intensivmedisinsk medisin å forkorte forsinkelsen av resultatene av følsomhetstesting ved bruk av direkte E-test. E-testens antimikrobielle følsomhetsprosedyre er en kvantitativ metode for antimikrobiell følsomhetstesting som består av en reagensstrimmel med en forhåndsdefinert gradient av AB. Den stabile gradienten gir et inokulumtolerant system som tillater påføring direkte på kliniske prøver. Denne metoden har vist seg å være pålitelig for å forutsi følsomheten til mikroorganismer direkte fra positive blodkulturer. Det har også blitt brukt direkte på sputumprøver fra pasienter med cystisk fibrose. Imidlertid må legene som har ansvaret for pasienten fortsatt vente i minst 24 timer før de får de første resultatene av bakterievekst og mottakelighet. Men i tilfelle sakte vekst kan denne forsinkelsen bli forstørret. I tillegg er denne teknikken unøyaktig for soppdrepende terapi.

Store fremskritt innen molekylærbiologi det siste tiåret førte til utviklingen av raske diagnose- og identifiseringsteknikker. Teknikker for genomiske analyser gir viktig informasjon om patogenidentifikasjon og tilstedeværelse av visse resistensgener i timer i stedet for dager og tillater en tidlig tilpasning av antibiotikabehandling, slik at legen kan velge de mest nøyaktige terapeutiske strategiene. Det er oppnådd lovende resultater innen lungebetennelse. På det motsatte er få data tilgjengelige for intraabdominale infeksjoner.

Unyvero (Curetis)-plattformen er et nøkkelferdig hurtigdiagnosesystem som kan brukes til å diagnostisere alvorlige infeksjoner på 4 til 5 timer. Unyvero IAI-panelet (intra-abdominal infeksjon) dekker bakteriene som er involvert i IAI, slik som gramnegative basiller (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), grampositive bakterier (Streptococcus spp., Staphylococcus spp. Enterococcus spp. bakterier (Bacteroides spp., B fragilis, Prevotella spp.) og sopp (Candida albicans, C glabrata, C tropicalis, Candida spp.), samt enkelte antibiotikaresistensgener som visse ESBL (CTX-M) og karbapenemaser.

Disse infeksjonene er blant de hyppigste komplikasjonene hos kirurgiske pasienter og er preget av en alvorlig prognose. De er preget av høye andeler av MDR-isolater, og når 85 % av alle dyrkede organismer. I tillegg fører egenskapene til tarmflora med blandede grampositive, gramnegative og anaerobe bakterier til den konstante trusselen om utilstrekkelig empirisk antibiotikabehandling. Disse IAI trenger en tidlig effektiv antibiotikabehandling kombinert med kildekontroll, spesielt i de mest alvorlige tilfellene innlagt på intensivavdelingen. Postoperativ IAI er de tilfellene hvor behovene for en adekvat antibiotikabehandling fra empirisk fase er størst. Ved samfunnservervede infeksjoner er det publisert retningslinjer som gir tilfredsstillende resultater i de aller fleste tilfellene. På det motsatte i postoperative tilfeller gjenstår mange uløste spørsmål avhengig av saksblandingen og lokal epidemiologi, noe som fører til høy andel utilstrekkelig empirisk antibiotikabehandling, og følgelig økt behandlingsvarighet, forsinket tilstrekkelighet og økt dødelighet og sykelighet.

Soppinfeksjoner, spesielt candida, er et annet problem i disse tilfellene av IAI. Disse mikroorganismene er rapportert i opptil 30 % av de operative prøvene ved postoperative intraabdominale infeksjoner. På grunn av mangelen på relevante kliniske kriterier og den langsomme veksten av disse mikroorganismene, er mer enn 70 % av alle antifungale empiriske terapier gitt for disse pasientene upassende, og ikke nødvendig for de fleste av dem. I tråd med de franske anbefalingene vil en empirisk antifungal behandling startes hos pasienter med risiko for soppinfeksjoner.

Enhver tilnærming som tar sikte på å forbedre den empiriske antiinfeksjonsterapien i postoperativ IAI er velkommen. Så vidt vi vet, er det få data tilgjengelig som adresserer dette problemet. Teknikker avledet fra konvensjonelle kulturer er av interesse, men forsinkelsen for å nå bakterievekst er fortsatt høy og åpenbart >24 timer. På grunn av kapasiteten til den raske molekylærdiagnostiske testen, kan terapeutiske beslutninger (initiering av empirisk terapi, avbrytelse av unødvendig empirisk terapi eller tillegg av spesifikke tilleggsregimer som antifungale midler) utføres i løpet av noen få timer. Den potensielle fordelen med disse teknikkene og tidsgevinsten kan illustreres i en eksperimentell pilotstudie utført i vår enhet som analyserer peritoneale prøver av ICU-pasienter med sekundær peritonitt når disse nye molekylære teknikkene ennå ikke var tilgjengelige. Den konvensjonelle tilnærmingen ga resultater i en median forsinkelse på 3 [ytterste 2-7] dager mens bruk av direkte antibiotikaanrikede agarplater var tilgjengelig på 1 [1-2] dager (p<0,0001). En endring i AB-regimer ville ha blitt gjort med en median forsinkelse på 4 [1-11] dager mot 1 [1-2] dager hvis direkte kulturer ble brukt, henholdsvis (p=0,0006).

Nylig ble en ekstern evaluering av en multipleks PRC-hurtigtest for påvisning av intraabdominale infeksjoner vurdert i 4 mikrobiologiske laboratorier. Tre hundre kliniske prøver ble evaluert, inkludert 107 peritonealvæsker, 47 ascites, 36 peritonealhuledreneringsvæsker, 32 vattpinner (eswab-væske så vel som kullprøver), 27 puss, 29 galle, 7 vevsprøver, 7 aspirater, 5 bukspyttkjertelvæsker, 3 prøver var fra blodkulturflasker inokulert med peritonealvæske. Mikrobiologiske resultater var negative for 86 prøver. Av disse var 62 prøver (72%) også negative med Unyvero IAI-testen, mens patogener ble påvist i de resterende 24. I 16/24 prøver ble patogenene påvist av Unyvero IAI bekreftet ved sekvensering. Total sensitivitet var 91,2 % og spesifisitet 99,5 %. De fleste patogener påvist av Unyvero IAI-testen oppnådde en sensitivitet på minst 80,0 % mens 12/27 panelmål oppnådde en sensitivitet på 100 %. Spesifisitet varierer fra 97,3 % til 100 % over alle panelmål. Unyvero IAI-kassetten var i stand til å oppdage ytterligere mikroorganismer, spesielt anaerobe, med de fleste deteksjoner bekreftet ved sekvensering. Tiden til identifikasjon ble redusert med et gjennomsnitt på ca. 17 timer (39:06 ± 16:09 timer for mikrobiologi vs 22:02 ±4:12 timer Unyvero IAI (ID + motstandsmarkører)) og tiden til fullstendige mikrobiologiske resultater ble redusert med en gjennomsnitt på ca. 41 timer (64,19 ± 12,10 timer for mikrobiologi vs. 23,44 ± 3, 58 for Unyvero IAI). De hyppigste påviste resistensmarkørene var mecA/mecC (n=25), aacA4 (n=20), blaCTX-M (n=17) og ni tilfeller av karbapenemase ble identifisert. PPV varierer fra 62,5 til 93,8 % mens NPV varierer fra 70,2 til 100 %.

HYPOTESE

Bruken av en rask molekylær diagnostisk test ved multipleks PCR på peritonealprøvene fra ICU-pasienter innlagt for en intraabdominal infeksjon er mulig og gjør det mulig å få identifisering av bakteriene som er tilstede i den kliniske prøven og oppdage tilstedeværelsen av viss resistens gener i de første 24 timene etter operasjonen, noe som gjør det mulig å redusere eksponeringen for antibiotika og soppdrepende midler uten å øke frekvensen av kliniske eller mikrobiologiske feil