Indvirkning af hurtig molekylær diagnostisk metode på antibiotikaeksponeringsvarighed hos ICU-patienter med postoperativ peritonitis (DIRECTABDO)

BAGGRUND

Antiinfektive midler er rettet mod at udrydde mikroorganismer eller i det mindste væsentligt at reducere størrelsen af ​​inokulum for at lette værtens forsvarsmekanismers naturlige aktivitet. Et af de mest udfordrende problemer, som ordinerende læger står over for, er fremkomsten af ​​multidrug-resistente bakterier (MDR) og svampe, især i intensivafdelingen. I nogle tilfælde er de terapeutiske muligheder ekstremt begrænsede eller endda helt utilstrækkelige.

Svarene på denne trussel er forbedringer i forebyggelse af nosokomiel infektion, antiinfektiøs forvaltningspolitik og en bedre udnyttelse af tilgængelige ressourcer, herunder optimering af antibiotikabehandling fra den empiriske fase af behandlingen. Optimering af antibiotika- og svampedræbende behandling er et nøglespørgsmål. I et nyligt papir, der analyserede ordinationen af ​​antibiotika på et tertiært hospital over en periode på 9 til 10 uger, rapporterede forfatterne en uhensigtsmæssighed i 37 % af tilfældene, der involverede indikation af terapi (17,5 %), valg af spektrum (7,6 %) og anvendelse af behandlingen (dosis, timing, varighed...)(9,3%).

Forsinket tilstrækkelighed til antibiotikabehandling er en kendt faktor for forlænget varighed af anti-infektionsterapi og følgelig af selektionstryk. Tilstrækkelighed er defineret som den mikrobiologisk effektive antimikrobielle behandling mod de forårsagende patogener. En reduceret varighed af antibiotikabehandling er en nem at implementere strategi for at mindske fremkomsten af ​​resistens både på individ- og samfundsniveau. Denne strategi med en reduceret behandlingsvarighed har yderligere potentielle fordele, såsom nedsat forekomst af uønskede virkninger og reducerede omkostninger.

Valget af en empirisk antibiotikabehandling (AB) er ofte en vanskelig udfordring. På trods af fremskridt inden for konventionelle mikrobiologiske teknikker er identifikation og modtagelighedstestning af mikroorganismer indsamlet fra et mistænkt smittested normalt ikke tilgængelige før dag to eller tre efter prøvetagning. I dette tidsrum er empirisk AB-terapi muligvis ikke målrettet mod alle patogenerne, hvilket fører til en forlænget varighed af AB og potentiel øget morbiditet/dødelighed. For at overvinde denne usikkerhed ordinerer læger ofte meget bredspektrede empiriske regimer for at målrette et maksimalt antal potentielle patogener. Dette er specifikt tilfældet på intensivafdelinger, hvor livstruende infektioner retfærdiggør denne politik. Men som nævnt ovenfor er konsekvenserne i form af udvælgelsespres, omkostninger og negative effekter af stor betydning.

For at overvinde ulempen ved forsinkede mikrobiologiske resultater forsøgte nogle forfattere inden for intensivmedicin at forkorte forsinkelsen af ​​resultaterne af modtagelighedstest ved at bruge direkte E-test. E-testens antimikrobielle følsomhedsprocedure er en kvantitativ metode til antimikrobiel følsomhedstestning, der består af en reagensstrimmel med en foruddefineret gradient af AB. Den stabile gradient giver et inokulumtolerant system, der tillader dets påføring direkte på kliniske prøver. Denne metode har vist sig at være pålidelig til at forudsige mikroorganismers modtagelighed direkte fra positive blodkulturer. Det er også blevet anvendt direkte på sputumprøver fra patienter med cystisk fibrose. De læger, der har ansvaret for patienten, skal dog stadig vente i mindst 24 timer, før de har de første resultater af bakterievækst og modtagelighed. Men i tilfælde af langsom vækst kan denne forsinkelse blive forstørret. Derudover er denne teknik unøjagtig til svampedræbende terapi.

Store fremskridt inden for molekylærbiologi i løbet af det sidste årti førte til udviklingen af ​​hurtige diagnose- og identifikationsteknikker. Teknikker til genomiske analyser giver vigtig information om patogenidentifikation og om tilstedeværelsen af ​​visse resistensgener i timer i stedet for dage og tillader en tidlig tilpasning af antibiotikabehandling, hvilket giver lægen mulighed for at vælge de mest nøjagtige terapeutiske strategier. Der er opnået lovende resultater inden for lungebetændelse. På det modsatte er der kun få data tilgængelige for intra-abdominale infektioner.

Unyvero (Curetis) platformen er et nøglefærdigt hurtigt diagnosesystem, der kan bruges til at diagnosticere alvorlige infektioner på 4 til 5 timer. Unyvero IAI-panelet (Intra-Abdominal Infektion) dækker de bakterier, der er involveret i IAI, såsom gramnegative baciller (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), grampositive bakterier (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterobacteriaceae, spp. bakterier (Bacteroides spp., B fragilis, Prevotella spp.) og svampe (Candida albicans, C glabrata, C tropicalis, Candida spp.), samt nogle antibiotikaresistensgener såsom visse ESBL (CTX-M) og carbapenemaser.

Disse infektioner er blandt de hyppigste komplikationer hos kirurgiske patienter og er præget af en alvorlig prognose. De er karakteriseret ved høje andele af MDR-isolater, der når 85% af alle de dyrkede organismer. Derudover fører egenskaberne ved tarmflora med blandede grampositive, gramnegative og anaerobe bakterier til den konstante trussel om utilstrækkelig empirisk antibiotikabehandling. Disse IAI har brug for en tidlig effektiv antibiotikabehandling kombineret med kildekontrol, især i de mest alvorlige tilfælde indlagt på ICU. Postoperativ IAI er de tilfælde, hvor behovene for en tilstrækkelig antibiotikabehandling fra den empiriske fase er størst. Ved samfundserhvervede infektioner er der udgivet retningslinjer, der giver tilfredsstillende resultater i langt de fleste tilfælde. Modsat i postoperative tilfælde forbliver mange uløste spørgsmål afhængigt af casemix og lokal epidemiologi, hvilket fører til en høj andel af utilstrækkelig empirisk antibiotikabehandling og som følge heraf øget behandlingsvarighed, forsinket tilstrækkelighed og øget dødelighed og morbiditetsrater.

Svampeinfektioner, især candida, er et andet problem i disse tilfælde af IAI. Disse mikroorganismer er rapporteret i op til 30 % af de operative prøver ved postoperative intraabdominale infektioner. Men på grund af manglen på relevante kliniske kriterier og den langsomme vækst af disse mikroorganismer er mere end 70 % af alle antifungale empiriske behandlinger givet til disse patienter uhensigtsmæssige og ikke nødvendige i de fleste af dem. I overensstemmelse med de franske anbefalinger vil der hos patienter med risiko for svampeinfektioner påbegyndes en empirisk antifungal behandling.

Enhver tilgang rettet mod at forbedre den empiriske antiinfektive terapi i postoperativ IAI hilses velkommen. Så vidt vi ved, er der kun få tilgængelige data, der løser dette problem. Teknikker afledt af konventionelle kulturer er af interesse, men forsinkelsen for at nå bakteriel vækst forbliver høj og åbenbart >24 timer. På grund af kapaciteten af ​​den hurtige molekylære diagnostiske test kunne terapeutiske beslutninger (initiering af empirisk terapi, afbrydelse af unødvendig empirisk terapi eller tilføjelse af specifikke yderligere regimer såsom antifungale midler) udføres på få timer. Den potentielle fordel ved disse teknikker og tidsgevinst kunne illustreres i en eksperimentel pilotundersøgelse udført i vores enhed, der analyserede peritoneale prøver af ICU-patienter med sekundær peritonitis, når disse nye molekylære teknikker endnu ikke var tilgængelige. Den konventionelle tilgang gav resultater i en medianforsinkelse på 3 [yderste 2-7] dage, mens brugen af ​​direkte antibiotikaberigede agarplader var tilgængelig på 1 [1-2] dage (p<0,0001). En ændring i AB-regimer ville være blevet foretaget med en medianforsinkelse på henholdsvis 4 [1-11] dage versus 1 [1-2] dage, hvis der blev anvendt direkte kulturer (p=0,0006).

For nylig blev en ekstern evaluering af en multipleks PRC-hurtigtest til påvisning af intra-abdominale infektioner vurderet i 4 mikrobiologiske laboratorier. Tre hundrede kliniske prøver blev evalueret, herunder 107 peritoneale væsker, 47 ascites, 36 peritonealhule drænvæsker, 32 podninger (eswab væske såvel som kul podninger), 27 pus, 29 galde, 7 vævsprøver, 7 aspirater, 5 bugspytkirtel- og bugspytkirtelvæsker. 3 prøver var fra blodkulturflasker inokuleret med peritonealvæske. Mikrobiologiske resultater var negative for 86 prøver. Af disse var 62 prøver (72%) også negative med Unyvero IAI-testen, mens patogener blev påvist i de resterende 24. I 16/24 prøver blev patogenerne påvist af Unyvero IAI bekræftet ved sekventering. Samlet følsomhed var 91,2 % og specificitet 99,5 %. De fleste patogener påvist af Unyvero IAI-testen opnåede en følsomhed på mindst 80,0 %, mens 12/27 panelmål opnåede en følsomhed på 100 %. Specificitet spænder fra 97,3 % til 100 % over alle panelmål. Unyvero IAI-patronen var i stand til at detektere yderligere mikroorganismer, især anaerobe, med de fleste påvisninger bekræftet ved sekventering. Tiden til identifikation blev reduceret med et gennemsnit på ca. 17 timer (39:06 ± 16:09 timer for mikrobiologi vs 22:02 ±4:12 timer Unyvero IAI (ID +resistensmarkører)), og tiden til fuldstændige mikrobiologiske resultater blev reduceret med en gennemsnit på omkring 41 timer (64,19 ± 12,10 timer for mikrobiologi vs. 23,44 ± 3, 58 for Unyvero IAI). De hyppigste påviste resistensmarkører var mecA/mecC (n=25), aacA4 (n=20), blaCTX-M (n=17) og ni tilfælde af carbapenemase blev identificeret. PPV spænder fra 62,5 til 93,8 %, mens NPV spænder fra 70,2 til 100 %.

HYPOTESE

Brugen af ​​en hurtig molekylær diagnostisk test ved multipleks PCR på peritoneale prøver fra ICU-patienter indlagt for en intraabdominal infektion er mulig og gør det muligt at opnå identifikation af de bakterier, der er til stede i den kliniske prøve og påvise tilstedeværelsen af ​​vis resistens gener i de første 24 timer efter operationen, hvilket gør det muligt at reducere eksponeringen for antibiotika og svampedræbende midler uden at øge hyppigheden af ​​kliniske eller mikrobiologiske fejl