Impact de la méthode de diagnostic moléculaire rapide sur la durée d'exposition aux antibiotiques chez les patients en soins intensifs atteints de péritonite postopératoire (DIRECTABDO)

CONTEXTE

Les agents anti-infectieux visent à éradiquer les micro-organismes, ou du moins à réduire significativement la taille de l'inoculum pour faciliter l'activité naturelle des mécanismes de défense de l'hôte. L'émergence de bactéries et de champignons multirésistants (MDR) est l'un des problèmes les plus difficiles auxquels sont confrontés les prescripteurs, en particulier dans le cadre des soins intensifs. Dans certains cas, les options thérapeutiques sont extrêmement limitées voire totalement insuffisantes.

Les réponses à cette menace sont des améliorations dans la prévention des infections nosocomiales, la politique de gestion anti-infectieuse et une meilleure utilisation des ressources disponibles, y compris l'optimisation de l'antibiothérapie dès la phase empirique du traitement. L'optimisation des traitements antibiotiques et antifongiques est un enjeu clé. Dans un article récent analysant la prescription d'antibiotiques dans un hôpital de soins tertiaires sur une période de 9 à 10 semaines, les auteurs rapportent une inadéquation dans 37 % des cas impliquant l'indication thérapeutique (17,5 %), le choix du spectre (7,6 %) et application du traitement (posologie, moment, durée…) (9,3%).

L'adéquation tardive de l'antibiothérapie est un facteur connu d'allongement de la durée du traitement anti-infectieux et par conséquent de pression de sélection. L'adéquation est définie comme le traitement antimicrobien microbiologiquement efficace contre les agents pathogènes responsables. Une réduction de la durée de l'antibiothérapie est une stratégie facile à mettre en œuvre pour diminuer l'émergence de la résistance tant au niveau individuel que communautaire. Cette stratégie d'une durée de traitement réduite présente des avantages potentiels supplémentaires tels qu'une diminution de l'incidence des effets indésirables et des coûts réduits.

La sélection d'une antibiothérapie empirique (AB) est souvent un défi difficile. Malgré les progrès des techniques microbiologiques conventionnelles, les tests d'identification et de sensibilité des micro-organismes prélevés sur un site infectieux suspecté ne sont généralement pas disponibles avant le deuxième ou le troisième jour suivant l'échantillonnage. Dans ce laps de temps, la thérapie AB empirique peut ne pas cibler tous les agents pathogènes, ce qui entraîne une durée prolongée de l'AB et une augmentation potentielle des taux de morbidité/mortalité. Pour surmonter cette incertitude, les médecins prescrivent fréquemment des schémas thérapeutiques empiriques à très large spectre pour cibler un maximum de pathogènes potentiels. C'est particulièrement le cas dans les unités de soins intensifs où des infections potentiellement mortelles justifient cette politique. Cependant, comme évoqué plus haut, les conséquences en termes de pression de sélection, de coût et d'effets pervers sont d'une importance majeure.

Pour surmonter l'inconvénient des résultats microbiologiques retardés, certains auteurs en médecine de soins intensifs ont tenté de raccourcir le délai des résultats des tests de sensibilité en utilisant le test électronique direct. La procédure de sensibilité aux antimicrobiens E-test est une méthode quantitative de test de sensibilité aux antimicrobiens qui consiste en une bandelette réactive avec un gradient prédéfini de AB. Le gradient stable fournit un système tolérant à l'inoculum qui permet son application directement sur des échantillons cliniques. Cette méthode s'est avérée fiable pour prédire la sensibilité des micro-organismes directement à partir d'hémocultures positives. Il a également été appliqué directement sur des échantillons de crachats de patients atteints de mucoviscidose. Cependant, les médecins en charge du patient doivent encore attendre au moins 24 heures avant d'avoir les premiers résultats de croissance bactérienne et de sensibilité. Cependant, en cas de croissance lente, ce délai pourrait être allongé. De plus, cette technique est imprécise pour le traitement antifongique.

Les avancées majeures de la biologie moléculaire au cours de la dernière décennie ont conduit au développement de techniques de diagnostic et d'identification rapides. Les techniques d'analyses génomiques apportent des informations importantes sur l'identification des pathogènes et sur la présence de certains gènes de résistance en heures plutôt qu'en jours et permettent une adaptation précoce du traitement antibiotique, permettant au médecin de choisir les stratégies thérapeutiques les plus précises. Des résultats prometteurs ont été obtenus dans le domaine de la pneumonie. En revanche, peu de données sont disponibles dans les infections intra-abdominales.

La plateforme Unyvero (Curetis) est un système de diagnostic rapide clé en main permettant de diagnostiquer des infections sévères en 4 à 5 heures. Le panel Unyvero IAI (Infection Intra-Abdominale) couvre les bactéries impliquées dans l'IAI, telles que les bacilles à Gram négatif (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), les bactéries à Gram positif (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp.), les anaérobies des bactéries (Bacteroides spp., B fragilis, Prevotella spp.) et des champignons (Candida albicans, C glabrata, C tropicalis, Candida spp.), ainsi que certains gènes de résistance aux antibiotiques comme certaines BLSE (CTX-M) et des carbapénémases.

Ces infections font partie des complications les plus fréquentes chez les patients chirurgicaux et sont marquées par un pronostic sévère. Ils se caractérisent par des proportions élevées d'isolats MDR, atteignant 85% de tous les organismes cultivés. De plus, les caractéristiques de la flore intestinale avec des bactéries Gram positives, Gram négatives et anaérobies mixtes conduisent à la menace constante d'une antibiothérapie empirique inadéquate. Ces IIA nécessitent une antibiothérapie précoce efficace associée à un contrôle à la source, en particulier dans les cas les plus sévères admis en réanimation. Les IAI postopératoires sont les cas où les besoins d'un traitement antibiotique adéquat dès la phase empirique sont les plus importants. Dans les infections communautaires, des recommandations ont été publiées qui donnent des résultats satisfaisants dans la grande majorité des cas. À l'opposé, dans les cas postopératoires, de nombreuses questions non résolues demeurent en fonction du mélange de cas et de l'épidémiologie locale, entraînant une proportion élevée d'antibiothérapie empirique inadéquate, et par conséquent une durée accrue du traitement, une adéquation retardée et une augmentation des taux de mortalité et de morbidité.

Les infections fongiques, en particulier les candidoses, sont un autre problème dans ces cas d'IAI. Ces micro-organismes sont signalés dans jusqu'à 30 % des échantillons opératoires dans les infections intra-abdominales postopératoires. Cependant, en raison du manque de critères cliniques pertinents et de la croissance lente de ces micro-organismes, plus de 70 % de tous les traitements empiriques antifongiques administrés à ces patients sont inappropriés, et non nécessaires chez la plupart d'entre eux. Conformément aux recommandations françaises, chez les patients à risque d'infections fongiques, un traitement antifongique empirique sera instauré.

Toute approche visant à améliorer le traitement anti-infectieux empirique dans l'IAI postopératoire est la bienvenue. A notre connaissance, peu de données sont disponibles traitant de cette question. Les techniques dérivées des cultures conventionnelles sont intéressantes mais le délai pour atteindre la croissance bactérienne reste élevé et évidemment > 24 heures. En raison des capacités du test de diagnostic moléculaire rapide, les décisions thérapeutiques (initiation d'un traitement empirique, interruption d'un traitement empirique inutile ou adjonction de schémas thérapeutiques supplémentaires spécifiques tels que des agents antifongiques) pourraient être prises en quelques heures. Le bénéfice potentiel de ces techniques et le gain de temps ont pu être illustrés dans une étude pilote expérimentale réalisée dans notre unité analysant des échantillons péritonéaux de patients en USI atteints de péritonite secondaire alors que ces nouvelles techniques moléculaires n'étaient pas encore disponibles. L'approche conventionnelle a donné des résultats dans un délai médian de 3 [extrêmes 2-7] jours alors que l'utilisation directe de plaques de gélose enrichie en antibiotique était disponible en 1 [1-2] jours (p<0,0001). Un changement de régime AB aurait été effectué dans un délai médian de 4 [1-11] jours contre 1 [1-2] jours si des cultures directes avaient été appliquées, respectivement (p = 0,0006).

Récemment, une évaluation externe d'un test rapide multiplex PRC pour la détection des infections intra-abdominales a été évaluée dans 4 laboratoires de microbiologie. Trois cents échantillons cliniques ont été évalués, dont 107 liquides péritonéaux, 47 ascites, 36 liquides de drainage de la cavité péritonéale, 32 écouvillons (liquide d'eswab et écouvillons au charbon), 27 pus, 29 biles, 7 échantillons de tissus, 7 aspirations, 5 liquides pancréatiques et 3 échantillons provenaient de flacons d'hémoculture inoculés avec du liquide péritonéal. Les résultats microbiologiques étaient négatifs pour 86 échantillons. Parmi ceux-ci, 62 échantillons (72%) étaient également négatifs avec le test Unyvero IAI tandis que des agents pathogènes ont été détectés dans les 24 autres. Dans 16/24 échantillons, les pathogènes détectés par Unyvero IAI ont été confirmés par séquençage. La sensibilité globale était de 91,2 % et la spécificité de 99,5 %. La plupart des agents pathogènes détectés par le test Unyvero IAI ont atteint une sensibilité d'au moins 80,0 % tandis que 12/27 cibles du panel ont atteint une sensibilité de 100 %. La spécificité varie de 97,3 % à 100 % sur toutes les cibles du panel. La cartouche Unyvero IAI a pu détecter des micro-organismes supplémentaires, en particulier des anaérobies, la plupart des détections étant confirmées par séquençage. Le temps d'identification a été réduit en moyenne d'environ 17h (39:06 ± 16:09 h pour la microbiologie vs 22:02 ±4:12 h Unyvero IAI (ID + marqueurs de résistance)) et le temps d'obtention des résultats microbiologiques complets a été réduit d'un moyenne d'environ 41h (64,19 ± 12,10 h pour la microbiologie contre 23,44 ± 3,58 pour Unyvero IAI). Les marqueurs de résistance les plus fréquemment détectés étaient mecA/mecC (n=25), aacA4 (n=20), blaCTX-M (n=17) et neuf cas de carbapénèmase ont été identifiés. La VPP varie de 62,5 à 93,8 % tandis que la VPN varie de 70,2 à 100 %.

HYPOTHÈSE

L'utilisation d'un test de diagnostic moléculaire rapide par PCR multiplex sur les prélèvements péritonéaux de patients en USI admis pour une infection intra-abdominale est envisageable et permet d'obtenir l'identification des germes présents dans l'échantillon clinique et de détecter la présence de certaines résistances gènes dans les 24 premières heures post-opératoires, permettant de réduire l'exposition aux antibiotiques et aux antifongiques sans augmenter la fréquence des échecs cliniques ou microbiologiques