Impact van snelle moleculaire diagnostische methode op de blootstellingsduur aan antibiotica bij ICU-patiënten met postoperatieve peritonitis (DIRECTABDO)

ACHTERGROND

Anti-infectiemiddelen zijn gericht op het uitroeien van micro-organismen, of op zijn minst het aanzienlijk verkleinen van het inoculum om de natuurlijke activiteit van afweermechanismen van de gastheer te vergemakkelijken. Een van de meest uitdagende problemen waarmee voorschrijvers worden geconfronteerd, is de opkomst van multiresistente bacteriën (MDR) en schimmels, vooral op de IC-omgeving. In sommige gevallen zijn de therapeutische mogelijkheden uiterst beperkt of zelfs totaal ontoereikend.

De reacties op deze dreiging zijn verbeteringen in de preventie van ziekenhuisinfecties, een anti-infectieus rentmeesterschapsbeleid en een beter gebruik van de beschikbare middelen, waaronder optimalisatie van antibiotische therapie vanaf de empirische fase van de behandeling. De optimalisatie van antibiotische en antifungale therapie is een belangrijk punt. In een recent artikel waarin het antibioticavoorschrift in een ziekenhuis voor tertiaire zorg gedurende een periode van 9 tot 10 weken werd geanalyseerd, rapporteerden de auteurs een ongepastheid in 37% van de gevallen met betrekking tot indicatie van therapie (17,5%), keuze van het spectrum (7,6%) en toepassing van de behandeling (dosering, timing, duur…)(9,3%).

Vertraagde geschiktheid voor antibiotische therapie is een bekende factor van verlengde duur van anti-infectieuze therapie en dientengevolge van selectiedruk. Adequaatheid wordt gedefinieerd als de microbiologisch effectieve antimicrobiële behandeling tegen de veroorzakende pathogenen. Een kortere duur van de antibioticatherapie is een eenvoudig te implementeren strategie om de opkomst van resistentie zowel op individueel als op gemeenschapsniveau te verminderen. Deze strategie van een verkorte therapieduur heeft aanvullende potentiële voordelen, zoals een verminderde incidentie van bijwerkingen en lagere kosten.

De selectie van een empirische antibiotica (AB) therapie is vaak een moeilijke uitdaging. Ondanks de vooruitgang in conventionele microbiologische technieken, zijn identificatie en gevoeligheidstesten van de micro-organismen die zijn verzameld van een vermoedelijke besmettelijke plaats meestal niet beschikbaar vóór de tweede of derde dag na bemonstering. In dit tijdsverloop richt empirische AB-therapie zich mogelijk niet op alle pathogenen, wat leidt tot een verlengde duur van AB en mogelijk verhoogde morbiditeit/mortaliteitscijfers. Om deze onzekerheid te ondervangen, schrijven artsen vaak empirische regimes met een zeer breed spectrum voor om zich op een maximaal aantal potentiële pathogenen te richten. Dit is met name het geval op IC's waar levensbedreigende infecties dit beleid rechtvaardigen. Echter, zoals hierboven vermeld, zijn de gevolgen in termen van selectiedruk, kosten en nadelige effecten van groot belang.

Om het nadeel van vertraagde microbiologische resultaten te ondervangen, probeerden sommige auteurs in de ICU-geneeskunde de vertraging van resultaten van gevoeligheidstesten te verkorten door directe E-test te gebruiken. De E-test antimicrobiële gevoeligheidsprocedure is een kwantitatieve methode voor het testen van antimicrobiële gevoeligheid die bestaat uit een reagensstrip met een vooraf gedefinieerde gradiënt van AB. De stabiele gradiënt zorgt voor een inoculum-tolerant systeem dat rechtstreekse toepassing op klinische monsters mogelijk maakt. Deze methode is betrouwbaar gebleken voor het voorspellen van de gevoeligheid van micro-organismen rechtstreeks uit positieve bloedkweken. Het is ook rechtstreeks toegepast op sputummonsters van patiënten met cystische fibrose. De artsen die de patiënt behandelen, moeten echter nog minstens 24 uur wachten voordat ze de eerste resultaten van bacteriegroei en gevoeligheid krijgen. Bij een langzame groei kan deze vertraging echter vergroot worden. Bovendien is deze techniek onnauwkeurig voor antischimmeltherapie.

Grote vorderingen in de moleculaire biologie in het afgelopen decennium hebben geleid tot de ontwikkeling van snelle diagnose- en identificatietechnieken. Technieken van genomische analyses leveren belangrijke informatie op over de identificatie van pathogenen en over de aanwezigheid van bepaalde resistentiegenen in uren in plaats van dagen en maken een vroege aanpassing van de antibioticabehandeling mogelijk, waardoor de arts de meest nauwkeurige therapeutische strategieën kan kiezen. Op het gebied van longontsteking zijn veelbelovende resultaten geboekt. Daarentegen zijn er weinig gegevens beschikbaar over intra-abdominale infecties.

Het Unyvero (Curetis) platform is een kant-en-klaar snel diagnostisch systeem dat kan worden gebruikt om ernstige infecties binnen 4 tot 5 uur te diagnosticeren. Het Unyvero IAI-panel (Intra-abdominale infectie) omvat de bacteriën die betrokken zijn bij IAI, zoals Gram-negatieve bacillen (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii), Gram-positieve bacteriën (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp.), anaerobe bacteriën (Bacteroides spp., B fragilis, Prevotella spp.) en schimmels (Candida albicans, C glabrata, C tropicalis, Candida spp.), evenals enkele antibioticaresistentiegenen zoals bepaalde ESBL (CTX-M) en carbapenemasen.

Deze infecties behoren tot de meest voorkomende complicaties bij chirurgische patiënten en worden gekenmerkt door een ernstige prognose. Ze worden gekenmerkt door een hoog gehalte aan MDR-isolaten, goed voor 85% van alle gekweekte organismen. Bovendien leiden de kenmerken van de darmflora met gemengde Gram-positieve, Gram-negatieve en anaërobe bacteriën tot de constante dreiging van een ontoereikende empirische antibiotische therapie. Deze IAI hebben een vroege efficiënte antibiotische therapie nodig in combinatie met broncontrole, vooral in de meest ernstige gevallen die op de IC worden opgenomen. Postoperatieve IAI zijn de gevallen waarin de behoefte aan een adequate antibioticabehandeling uit de empirische fase het grootst is. Voor community-acquired infecties zijn richtlijnen gepubliceerd die in verreweg de meeste gevallen bevredigende resultaten geven. Integendeel, in postoperatieve gevallen blijven veel onopgeloste vragen afhankelijk van de case-mix en lokale epidemiologie, wat leidt tot een groot deel van de ontoereikende empirische antibiotische therapie, en bijgevolg tot een langere behandelingsduur, vertraagde adequaatheid en verhoogde mortaliteits- en morbiditeitscijfers.

Schimmelinfecties, vooral candida, zijn een ander probleem in deze gevallen van IAI. Deze micro-organismen worden gerapporteerd in tot 30% van de operatiemonsters bij postoperatieve intra-abdominale infecties. Vanwege het ontbreken van relevante klinische criteria en de langzame groei van deze micro-organismen, is echter meer dan 70% van alle empirische antischimmeltherapieën die voor deze patiënten worden gegeven, ongepast en bij de meeste van hen niet nodig. In lijn met de Franse aanbevelingen zal bij patiënten die risico lopen op schimmelinfecties een empirische antifungale therapie gestart worden.

Elke benadering gericht op het verbeteren van de empirische anti-infectieuze therapie bij postoperatieve IAI is welkom. Voor zover wij weten, zijn er weinig gegevens beschikbaar over dit probleem. Technieken afgeleid van conventionele culturen zijn van belang, maar de vertraging om bacteriegroei te bereiken blijft hoog en duidelijk >24 uur. Dankzij de capaciteiten van de snelle moleculaire diagnostische test konden therapeutische beslissingen (start van empirische therapie, onderbreking van onnodige empirische therapie of toevoeging van specifieke aanvullende regimes zoals antischimmelmiddelen) binnen enkele uren worden uitgevoerd. Het potentiële voordeel van deze technieken en de tijdswinst zou kunnen worden geïllustreerd in een experimentele pilootstudie die in onze eenheid werd uitgevoerd en peritoneale monsters analyseerde van ICU-patiënten met secundaire peritonitis toen deze nieuwe moleculaire technieken nog niet beschikbaar waren. De conventionele aanpak leverde resultaten op in een mediane vertraging van 3 [uiterst 2-7] dagen, terwijl het gebruik van directe met antibiotica verrijkte agarplaten beschikbaar was in 1 [1-2] dagen (p<0,0001). Een wijziging in AB-regimes zou zijn aangebracht met een mediane vertraging van respectievelijk 4 [1-11] dagen versus 1 [1-2] dagen als directe kweken waren toegepast (p=0,0006).

Onlangs werd een externe evaluatie van een multiplex PRC-sneltest voor de detectie van intra-abdominale infecties beoordeeld in 4 microbiologische laboratoria. Driehonderd klinische monsters werden geëvalueerd, waaronder 107 peritoneale vloeistoffen, 47 ascites, 36 peritoneale holtedrainagevloeistoffen, 32 uitstrijkjes (swab-vloeistof en houtskooluitstrijkjes), 27 pus, 29 gal, 7 weefselmonsters, 7 aspiraten, 5 pancreasvloeistoffen en 3 monsters waren afkomstig van bloedkweekflessen die waren geïnoculeerd met peritoneale vloeistof. Microbiologische resultaten waren negatief voor 86 monsters. Hiervan waren 62 monsters (72%) ook negatief met de Unyvero IAI-test, terwijl in de overige 24 pathogenen werden gedetecteerd. In 16/24 monsters werden de door Unyvero IAI gedetecteerde pathogenen bevestigd door sequentiebepaling. De totale sensitiviteit was 91,2% en de specificiteit 99,5%. De meeste ziekteverwekkers die door de Unyvero IAI-test werden gedetecteerd, bereikten een gevoeligheid van ten minste 80,0%, terwijl 12/27 paneldoelen een gevoeligheid van 100% bereikten. De specificiteit varieert van 97,3% tot 100% voor alle paneldoelen. De Unyvero IAI-cartridge was in staat om extra micro-organismen te detecteren, met name anaëroben, waarbij de meeste detecties werden bevestigd door sequencing. De tijd tot identificatie werd verkort met gemiddeld ongeveer 17 uur (39:06 ± 16:09 uur voor microbiologie versus 22:02 ± 4:12 uur Unyvero IAI (ID +resistentiemarkers)) en de tijd tot volledige microbiologische resultaten werd verkort met een gemiddeld ongeveer 41 uur (64,19 ± 12,10 uur voor microbiologie versus 23,44 ± 3,58 voor Unyvero IAI). De meest frequent gedetecteerde resistentiemarkers waren mecA/mecC (n=25), aacA4 (n=20), blaCTX-M (n=17) en negen gevallen van carbapenemase werden geïdentificeerd. PPV-bereik van 62,5 tot 93,8%, terwijl NPV-bereik van 70,2 tot 100%.

HYPOTHESE

Het gebruik van een snelle moleculaire diagnostische test door multiplex-PCR op de peritoneale monsters van IC-patiënten die zijn opgenomen voor een intra-abdominale infectie is haalbaar en maakt het mogelijk om de ziektekiemen in het klinische monster te identificeren en de aanwezigheid van een bepaalde resistentie te detecteren genen in de eerste 24 uur na de operatie, waardoor de blootstelling aan antibiotica en antischimmelmiddelen kan worden verminderd zonder de frequentie van klinische of microbiologische mislukkingen te verhogen