ALK+ ALCL、IMT、またはその他の固形腫瘍を有する小児および若年成人患者におけるブリガチニブ (Briga-PED)

包含基準:

1. -患者は登録時に1歳未満で、登録時にブリガチニブ錠剤を飲み込める必要があり、体重は10kg以上です。 注: 第 1 相では 18 歳以下の患者のみが対象となります。体重が 10 kg 未満の子供または錠剤を飲み込めない子供向けの液体製剤が開発中です。
2. 患者は、ベースラインで組織学的にがんの確定診断を受けている必要があります。 再発時（または難治性疾患の瞬間）に生検を繰り返すことが治療担当医によって実行不可能であると考えられている患者では、診断からアーカイブされた材料を中央レビューに利用できるようにする必要があります。
3. 患者は、現地の検査結果に従って腫瘍内の活性化ALK異常を示す以前の結果を提供する必要があり、材料はALK状態の中央検査室確認に利用できる必要があります。 ALK+ ALCL の場合、免疫組織化学 (IHC) による ALK の検出で十分です。他のすべての場合は、FISH、PCR、または NGS による ALK 融合遺伝子または変異の分子的証拠が必要です。 ALK検出はFISHで一元的に確認されます。

4. フェーズ 1 の場合:

   • ALCLの患者は、再発/難治性または標準治療に耐えられない必要があります。 ALCL に対する難治性疾患は、次のように定義されます。

     o ALCL99/その他の標準治療化学療法（測定可能な病変のSDまたはPD）に対する反応なし、および/または

     o 1 ブロック ALCL99/その他の標準治療化学療法 (化学療法の第 2 コースの前) 後の NPM-ALK 前期の定性的 PCR による MRD 陽性。

   • 再発/難治性 (R/R) IMT の患者は、切断を引き起こさない治癒的外科的切除に適していてはなりません。 切除不能な ALK+ IMT を有すると新たに診断された患者、または手術が重度の切断を意味する場合、転移性疾患も含まれる場合があります。
   • -他の固形腫瘍（IMTを除く）の患者は、再発または難治性の疾患を持っている必要があります。

5. フェーズ 2 では、患者は測定可能および/または評価可能な疾患を持っている必要があります。

   • ALCL患者は再発/難治性でなければなりません。 ALCL に対する難治性疾患は、次のように定義されます。

     • ALCL99/その他の標準治療化学療法（測定可能な病変のSDまたはPD）に対する反応なし、および/または
     • 1ブロックALCL99/その他の標準治療化学療法（化学療法の第2コースの前）後のNPM-ALK前期の定性的PCRによるMRD陽性。
   • R/R IMT 再発/難治性 ALK+ IMT、または進行性および転移性を含む新たに診断された ALK+ IMT の患者で、切断を引き起こすことなく外科的に切除することはできません
6. パフォーマンスステータス：16歳以上の患者のカルノフスキーパフォーマンスステータス≧40％、または16歳以下の患者のランスキープレイスケール≧40％。
7. 患者は、治験薬の初回投与から30日以内または治験中に、他の治験薬（代替/ハーブ療法を含む適応症についてまだ承認されていない医薬品として定義）を受けてはなりません。

8. 前治療を受けている患者の場合：

   • ブリガチニブを除く ALK 阻害剤による以前の治療を受けた患者は、この研究に含めることができます。
   • -患者は、以前の治療による非血液毒性（脱毛症および末梢神経障害を除く）からグレード2未満のNCI CTCAE v5.0またはベースラインまで回復している必要があります。
   • 細胞毒性療法を受けている間に再発した患者：ブリガチニブの初回投与を行う前に、化学療法の最後の投与が完了してから少なくとも14日が経過している必要があります。
   • -過去のHSCT後に再発を経験した患者は、急性または慢性の移植片対宿主病（GVHD）の証拠がなく、GVHDの予防または治療を受けておらず、移植の時点で移植後少なくとも45日が経過している場合に適格です。登録。
   • 造血成長因子：ブリガチニブの初回投与前に、顆粒球コロニー刺激因子または他の成長因子による治療の完了から少なくとも7日が経過している必要があり、ペグフィルグラスチムによる治療の完了から少なくとも14日が経過している必要があります。

   • 生物製剤と標的療法:

     o 免疫療法: ブリガチニブの初回投与前に、あらゆるタイプの免疫療法の完了後、少なくとも 30 日が経過している必要があります。 モノクローナル抗体 [抗 PD1/PDL1]、腫瘍ワクチン、キメラ抗原受容体 [CAR] T 細胞など)。

     o その他: ブリガチニブの初回投与前に、生物学的製剤の最後の投与から少なくとも 7 日が経過している必要があります。 投与後 7 日を超えて有害事象 (AE) が発生した薬剤の場合、この期間は、AE が発生することが知られている期間を超えて延長する必要があります。 この間隔の長さは、スポンサーの医療モニター/被指名者と話し合う必要があります。

     o 免疫抑制療法: ブリガチニブの初回投与前に、免疫抑制療法 (幹細胞移植後のレジメンを含む) の完了後、少なくとも 14 日が経過している必要があります。

     o 緊急に緩和が必要な症状のある患者の場合 (つまり、 気道閉塞)、治療用量のコルチコステロイドを短期間 (最大 5 日間) 投与することができます。

     o 放射線療法 (XRT): 中枢神経系と肺以外の髄外部位に放射線を照射する場合、ウォッシュアウト期間は必要ありません。患者が以前に全身照射または頭蓋脊髄または頭蓋 XRT を受けた場合、45 日以上が経過している必要があります。 -患者が肺への放射線療法を受けた場合、28日以上経過している必要があります。 両肺に XRT を受けている患者、または定位放射線治療の場合は、含める前に PI に相談する必要があります。

9. 患者は、以下に示す臓器機能およびシステム機能の要件を満たす必要があります。

   • 患者は、次の検査値で示されるように、適切な腎機能と肝機能を備えている必要があります。

     o患者の血清クレアチニンは、年齢に応じて施設の正常上限（ULN）の1.5倍以下でなければなりません。 -血清クレアチニンが施設のULNの1.5倍を超える場合、患者は放射性同位体GFR≧70mL/分/1.73m2を持っている必要があります

     • 十分な肝機能と定義: 直接ビリルビンが年齢の正常上限 (ULN) の 1.5 倍以下、かつ AST および ALT が年齢の ULN の 5 倍以下でなければならない (肝臓または組織球/マクロファージの炎症プロセスの関与に関連しない限り)。

   • o 血清リパーゼが ULN の 2 倍未満でなければならない、および

     o 血清アミラーゼは ULN の 2 倍未満でなければなりません。

   • 絶対好中球数：マクロファージ活性化症候群（MAS）または骨髄病変の場合を除き、≥0.75×10 9 / L。
   • 血小板数 o フェーズ 1: 血小板数: ≥75 × 10^9/L、MAS または骨髄病変の場合を除く o フェーズ 2: : 血小板数: ≥75 × 10^9/L、例外の場合を除くMASまたは骨髄の関与。 SCT 後の患者の場合、血小板数 ≥50 × 10^9/L が許容されます。ヘモグロビン ≥8 g/dL または 5.0 mmol/L (この値を達成するための赤血球 [RBC] 輸血は、患者が持っている状態で許可されます活発な出血や溶血の兆候はありません)。
10. -心エコー図で27％以上の短縮率として定義される適切な心機能、またはマルチゲート取得スキャンによる50％以上の左心室駆出率。
11. 450ミリ秒以下のQTcFとして定義される、スクリーニング心電図（ECG）のフリデリシア法（QTcF）に従って補正された正常なQT間隔。
12. -平均余命が3か月以上ある。
13. -出産の可能性のある女性患者は、登録前に尿または血清妊娠検査が陰性であることを確認する必要があります。
14. 乳児を連れた女性患者は、この研究中に乳児に母乳を与えないことに同意する必要があります。

15. 避妊：

    • 出産の可能性のある男性と女性の患者は、CTFG の推奨事項に従い、研究期間中に治験責任医師が承認した避妊法（男性には効果的な方法、女性には非常に効果的な方法）の使用に同意する必要があります。男性の場合、ブリガチニブの最後の投与後、少なくとも 5 か月間。

    • 非常に効果的な避妊方法には、次の避妊方法が含まれます (ただし、これに限定されません)。

    o 排卵の抑制に関連する（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）ホルモン避妊薬の併用

    • 排卵の阻害に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊
    • 子宮内避妊器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、禁欲。

16. 法令に基づく自発的な書面によるインフォームドコンセント

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除外基準:

-以下の除外基準のいずれかを満たす患者は、研究に登録されるべきではありません：

1. -強力または中程度のCYP3A阻害剤または誘導剤による全身治療を受けている患者 治験薬の初回投与前の14日または半減期の5倍のいずれか少ない方（例の薬物のリストについてはセクション5.2を参照）。
2. 別の同時原発性悪性腫瘍の診断。

3. -次のいずれかを含む、臨床的に重要な心血管疾患：

   • -研究登録から6か月以内の心筋梗塞または不安定狭心症。
   • -心ブロックの病歴または存在、および/または臨床的に重要な心室または心房不整脈。
   • 適切な降圧管理にもかかわらず、年齢、性別、および身長のパーセンタイルに基づいて、収縮期および/または拡張期血圧が 95 パーセンタイル以上に持続的に上昇するものとして定義される制御不能な高血圧。
4. -計画された非プロトコル化学療法、放射線療法、別の治験薬、または患者が研究治療を受けている間の免疫療法。
5. 胃腸吸収に影響を与える病気。
6. -進行中または活動性の全身感染、活動性の血清陽性HIV、または既知の活動性のB型またはC型肝炎感染。
7. -治験責任医師またはスポンサーの意見では、患者の安全性を損なうか、ブリガチニブの安全性または有効性の評価を妨げる既存の状態または病気。
8. -脳血管虚血/出血の病歴があり、赤字が残っている患者は適格ではありません（脳血管虚血/出血の病歴がある患者は、すべての神経学的欠損が解消されている限り適格のままです）。
9. -制御不能な発作障害（抗てんかん薬を必要としない、または安定した用量の抗てんかん薬で十分に制御されている発作障害の患者が適格です）。