Brygatynib u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z ALK+ ALCL, IMT lub innymi guzami litymi (Briga-PED)

Kryteria przyjęcia:

1. W momencie włączenia do badania pacjenci muszą mieć od 1 roku do <26 lat i być w stanie połykać tabletki brygatynibu w momencie włączenia, a ich waga musi wynosić co najmniej 10 kg. Uwaga: do fazy 1 kwalifikują się tylko pacjenci w wieku ≤18 lat. Płynny preparat dla dzieci o masie ciała poniżej 10 kg lub dla tych, które nie mogą połykać tabletek, jest w fazie opracowywania.
2. Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie raka na początku badania. U pacjentów, u których lekarz prowadzący uzna, że ​​powtórna biopsja w momencie nawrotu choroby (lub w momencie wystąpienia choroby opornej na leczenie) jest niewykonalna, archiwalny materiał z rozpoznania musi być dostępny do centralnego przeglądu.
3. Pacjenci są zobowiązani do dostarczenia wcześniejszych wyników wykazujących aktywującą aberrację ALK w guzie zgodnie z wynikami lokalnych badań laboratoryjnych, a także musi być dostępny materiał do potwierdzenia statusu ALK przez laboratorium centralne. W przypadku ALK+ ALCL wykrycie ALK za pomocą immunohistochemii (IHC) jest wystarczające do włączenia, wszystkie inne wymagają molekularnego potwierdzenia genu fuzyjnego ALK lub mutacji metodą FISH, PCR lub NGS. Detekcja ALK zostanie potwierdzona centralnie metodą FISH.

4. Dla fazy 1:

   • Pacjenci z ALCL muszą mieć nawrót/oporność lub nietolerancję standardowych terapii. Choroba oporna na ALCL jest definiowana jako:

     o brak odpowiedzi na ALCL99/inną standardową chemioterapię (SD lub PD mierzalnych zmian) i/lub

     o MRD-pozytywność metodą jakościowej PCR dla profazy NPM-ALK po jednym bloku ALCL99/innej standardowej chemioterapii (przed drugim cyklem chemioterapii).

   • Pacjenci z nawrotową/oporną na leczenie (R/R) IMT nie mogą nadawać się do radykalnej resekcji chirurgicznej bez spowodowania okaleczenia. Nowo zdiagnozowani pacjenci z nieresekcyjnym ALK+ IMT lub gdy operacja wiązałaby się z poważnym okaleczeniem mogą również zostać uwzględnieni, jak również choroba przerzutowa.
   • Pacjenci z innymi guzami litymi (z wyłączeniem IMT) muszą mieć nawrotową lub oporną na leczenie chorobę.

5. W fazie 2 pacjenci muszą mieć mierzalną i/lub możliwą do oceny chorobę:

   • Pacjenci z ALCL muszą być nawrotowi/oporni. Choroba oporna na ALCL jest definiowana jako:

     • brak odpowiedzi na ALCL99/inną standardową chemioterapię (SD lub PD mierzalnych zmian) i/lub
     • MRD-pozytywność metodą jakościowego PCR dla profazy NPM-ALK po jednym bloku chemioterapii ALCL99/innej standardowej terapii (przed drugim cyklem chemioterapii).
   • Pacjenci z R/R IMT Nawracający/oporny na leczenie ALK+ IMT lub nowo zdiagnozowany, w tym zaawansowany i przerzutowy IMT ALK+, którego nie można usunąć chirurgicznie bez spowodowania okaleczenia
6. Stan sprawności: Stan sprawności Karnofsky'ego ≥40% dla pacjentów w wieku >16 lat lub Skala Play Lansky'ego ≥40% dla pacjentów w wieku ≤16 lat.
7. Pacjenci nie mogą otrzymywać innych leków eksperymentalnych (zdefiniowanych jako produkty lecznicze, które nie zostały jeszcze zatwierdzone do jakichkolwiek wskazań, w tym terapii alternatywnych/ziołowych) w ciągu 30 dni od podania pierwszej dawki badanego leku lub w trakcie badania.

8. Dla pacjentów otrzymujących wcześniejszą terapię:

   • Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali już wcześniej leczenie inhibitorami ALK, z wyjątkiem brygatynibu.
   • Pacjenci musieli powrócić do stopnia <2 według NCI CTCAE v5.0 lub do stanu początkowego po wszelkich toksycznościach niehematologicznych (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej) spowodowanych wcześniejszą terapią.
   • Pacjenci, u których doszło do nawrotu w trakcie leczenia cytotoksycznego: przed podaniem pierwszej dawki brygatynibu musi upłynąć co najmniej 14 dni od zakończenia ostatniej dawki chemioterapii.
   • Pacjenci, u których wystąpił nawrót choroby po wcześniejszym HSCT, kwalifikują się pod warunkiem, że nie mają dowodów na ostrą lub przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), nie otrzymują profilaktyki ani leczenia GVHD i są co najmniej 45 dni po przeszczepie w momencie zapisy.
   • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: przed podaniem pierwszej dawki brygatynibu musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia leczenia czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów lub innymi czynnikami wzrostu oraz co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia pegfilgrastymem.

   • Biologia i terapie celowane:

     o Immunoterapia: przed podaniem pierwszej dawki brygatynibu musi upłynąć co najmniej 30 dni od zakończenia jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii (tj. przeciwciała monoklonalne [anty-PD1/PDL1], szczepionki przeciwnowotworowe, limfocyty T chimerycznego receptora antygenu [CAR] itp.).

     o Inne: przed podaniem pierwszej dawki brygatynibu musi upłynąć co najmniej 7 dni od ostatniej dawki leku biologicznego. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane (AE) występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten musi zostać przedłużony poza czas, w którym wiadomo, że wystąpiły zdarzenia niepożądane. Czas trwania tej przerwy należy omówić z monitorem medycznym/osobą wyznaczoną przez sponsora.

     o Leczenie immunosupresyjne: przed podaniem pierwszej dawki brygatynibu musi upłynąć co najmniej 14 dni od zakończenia leczenia immunosupresyjnego (w tym schematów leczenia po przeszczepieniu komórek macierzystych).

     o U pacjentów z objawami, którzy pilnie potrzebują ulgi (tj. niedrożność dróg oddechowych) można podawać kortykosteroidy w dawkach terapeutycznych przez krótki czas (do 5 dni).

     o Radioterapia (XRT): Okres wymywania nie jest konieczny w przypadku naświetlania miejsca pozaszpikowego innego niż ośrodkowy układ nerwowy i płuca; musi upłynąć ≥45 dni, jeśli pacjent otrzymał wcześniej napromienianie całego ciała lub czaszkowo-rdzeniowy lub czaszkowy XRT; Musi upłynąć ≥28 dni, jeśli pacjent otrzymał radioterapię płuc. W przypadku pacjentów otrzymujących XRT do obu płuc lub w przypadku radioterapii stereotaktycznej, przed włączeniem należy skonsultować się z PI.

9. Pacjenci muszą spełniać poniższe wymagania dotyczące funkcji narządów i układów:

   • Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność nerek i wątroby, na co wskazują następujące wartości laboratoryjne:

     o Stężenie kreatyniny w surowicy pacjenta musi być ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) w zależności od wieku. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 1,5 x ULN w danej placówce, GFR radioizotopu u pacjenta musi wynosić ≥ 70 ml/min/1,73 m2

     • Odpowiednia czynność wątroby definiowana jako: stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤1,5-krotności górnej granicy normy (GGN) dla wieku ORAZ AspAT i AlAT muszą być ≤5-krotności GGN dla wieku (chyba że jest to związane z zajęciem wątroby lub procesem zapalnym histiocytarnym/makrofagowym).

   • Brak klinicznych, radiologicznych lub laboratoryjnych objawów zapalenia trzustki, w tym o Stężenie lipazy w surowicy musi być <2 × GGN oraz

     o Poziom amylazy w surowicy musi być <2 × GGN.

   • Bezwzględna liczba neutrofili: ≥0,75 × 109/l, z wyjątkiem zespołu aktywacji makrofagów (MAS) lub zajęcia szpiku kostnego.
   • Liczba płytek krwi o W fazie 1: Liczba płytek krwi: ≥75 × 10^9/ l, z wyjątkiem przypadków MAS lub zajęcia szpiku kostnego o W fazie 2: Liczba płytek krwi: ≥75 × 10^9/ l, z wyjątkiem przypadków MAS lub zajęcie szpiku kostnego. W przypadku pacjentów po SCT akceptowana jest liczba płytek krwi ≥50 × 10^9/ L. Hemoglobina ≥8 g/dL lub 5,0 mmol/L (transfuzje krwinek czerwonych [RBC] w celu uzyskania tej wartości są dozwolone pod warunkiem, że pacjent ma brak oznak czynnego krwawienia lub hemolizy).
10. Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako frakcja skrócenia ≥27% w badaniu echokardiograficznym LUB frakcja wyrzutowa lewej komory ≥50% w badaniu wielobramkowym.
11. Prawidłowy odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG), zdefiniowany jako QTcF ≤450 ms.
12. Mają oczekiwaną długość życia ≥3 miesiące.
13. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzony ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed włączeniem do badania.
14. Pacjentki z niemowlętami muszą wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas tego badania.

15. Zapobieganie ciąży:

    • Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody dla mężczyzn i wysoce skutecznej metody dla kobiet, antykoncepcji zatwierdzonej przez badacza podczas badania, zgodnie z zaleceniami CTFG, przez co najmniej 8 miesięcy dla kobiet i przez co najmniej 5 miesięcy w przypadku mężczyzn po ostatniej dawce brygatynibu.

    • Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą (ale nie wyłącznie) następujące metody antykoncepcyjne:

    o złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji

    • antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji
    • wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), abstynencja seksualna.

16. Dobrowolna pisemna świadoma zgoda zgodnie z prawem i regulacjami

    -

Kryteria wyłączenia:

Do badania nie należy włączać pacjentów spełniających którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Pacjenci otrzymujący systemowe leczenie silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami lub induktorami CYP3A w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy, przed pierwszą dawką badanego leku (lista przykładowych leków znajduje się w części 5.2).
2. Rozpoznanie innego współistniejącego pierwotnego nowotworu złośliwego.

3. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania.
   • Występowanie lub występowanie bloku serca i/lub istotnych klinicznie arytmii komorowych lub przedsionkowych.
   • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako utrzymujące się podwyższenie skurczowego i/lub rozkurczowego ciśnienia krwi do ≥95 percentyla na podstawie percentyla wieku, płci i wzrostu pomimo odpowiedniego leczenia hipotensyjnego.
4. Planowana niezgodna z protokołem chemioterapia, radioterapia, inny środek badany lub immunoterapia, gdy pacjent jest leczony badanym lekiem.
5. Każda choroba, która wpływa na wchłanianie z przewodu pokarmowego.
6. Trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, aktywny seropozytywny wirus HIV lub znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
7. Wszelkie istniejące wcześniej schorzenia lub choroby, które w opinii badacza lub sponsora mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności brygatynibu.
8. Pacjenci z niedokrwieniem/krwotokiem naczyń mózgowych w wywiadzie nie kwalifikują się (pacjenci z niedokrwieniem/krwotokiem naczyń mózgowych w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem ustąpienia wszystkich deficytów neurologicznych).
9. Niekontrolowane napady padaczkowe (pacjenci z napadami padaczkowymi, które nie wymagają leków przeciwpadaczkowych lub są dobrze kontrolowani za pomocą stałych dawek leków przeciwpadaczkowych, kwalifikują się).